mRNA-LNP療法作為精準醫(yī)學領(lǐng)域中的策略，近年來受到廣泛關(guān)注。然而，mRNA療法的真實療效常常受到核糖體整體翻譯能力的限制，這一瓶頸在衰老等病理狀態(tài)下表現(xiàn)得尤為突出，導致“mRNA能夠順利進入細胞卻無法被有效翻譯”的尷尬困境。傳統(tǒng)策略大多聚焦于mRNA的化學修飾、LNP的靶向遞送以及溶酶體逃逸能力的增強，卻鮮有同時兼顧修復線粒體功能與翻譯微環(huán)境的載體設(shè)計。如何在炎性或衰老微環(huán)境中實現(xiàn)穩(wěn)定遞送，并在細胞內(nèi)及時啟動高效的翻譯過程，始終是長期懸而未解的技術(shù)痛點。

2025年10月，上海交通大學醫(yī)學院杜亞偉副研究員等在《Advanced Materials》發(fā)表了題為“Ionizable Coenzyme-Engineered Lipid/Fiber Microplexes Boost Ribosomal Translation to Improve mRNA Therapy for Degenerative Diseases”的研究論文。該研究開發(fā)了一種基于全新可電離輔酶Q10的創(chuàng)新載體，用于替代LNP中傳統(tǒng)的可電離脂質(zhì)組分，并結(jié)合可注射短纖維材料構(gòu)建原位mRNA遞送工具。通過系統(tǒng)干預“線粒體-核糖體軸”，該策略顯著提升了mRNA的翻譯效率與治療效能。

研究團隊從“線粒體-核糖體軸”功能障礙在衰老細胞中對mRNA翻譯造成的負面效應入手，創(chuàng)新性地基于線粒體內(nèi)膜重要組分輔酶Q10，合成了可電離脂質(zhì)并替代傳統(tǒng)可電離脂質(zhì)構(gòu)建LNP，專門用于mRNA遞送。在此基礎(chǔ)上，研究者進一步引入可注射短纖維材料，以提升制劑在局部給藥后的穩(wěn)定性與藥物持續(xù)釋放性能。該體系在體內(nèi)外實驗中均可有效恢復“線粒體-核糖體軸”的正常功能，抑制cGAS–STING–eIF2α信號通路，從而顯著提升mRNA的翻譯水平與治療效能。

這一研究將“線粒體-核糖體軸”作為限制mRNA療法效能的上游瓶頸進行系統(tǒng)干預，創(chuàng)造性地提出了“遞送即修復、修復即增強翻譯”的載體一體化策略，有效彌補了既往僅依賴mRNA修飾、組織靶向與溶酶體逃逸的傳統(tǒng)范式。此外，該研究以內(nèi)源性活性組分驅(qū)動“線粒體-核糖體軸”的同步修復，在炎性和衰老組織中顯著提升了mRNA的療效與安全性，有望以更低劑量、更高可及性的局部治療方案，應對多種退行性疾病的臨床挑戰(zhàn)。

本研究的核心創(chuàng)新在于，將mRNA治療效率受限的關(guān)鍵瓶頸，從傳統(tǒng)所關(guān)注的“遞送與內(nèi)體逃逸問題”上移至“衰老細胞翻譯微環(huán)境失效”這一更為上游的病理層級。研究明確指出，在退行性疾病和衰老組織中，線粒體功能障礙可導致能量供給不足、線粒體膜電位紊亂以及線粒體DNA異常泄漏，進而持續(xù)激活cGAS–STING–eIF2α應激通路，使核糖體的翻譯功能處于系統(tǒng)性抑制狀態(tài)。在這一病理背景下，即使mRNA成功進入細胞質(zhì)，也難以被有效翻譯為功能蛋白?；谶@一認識，本研究提出“線粒體–核糖體翻譯軸”是決定mRNA療效的核心限制因素，突破了以往僅通過優(yōu)化mRNA化學修飾或遞送路徑來提升療效的傳統(tǒng)思路。

在技術(shù)實現(xiàn)層面，本研究將具有明確線粒體生物活性的輔酶Q10設(shè)計為可離子化脂質(zhì)iCoQ10，并將其作為LNP的核心結(jié)構(gòu)組分使用，實現(xiàn)了遞送功能與治療功能的深度融合。iCoQ10在酸性內(nèi)體環(huán)境中表現(xiàn)出與傳統(tǒng)離子脂質(zhì)相當?shù)碾x子化與內(nèi)體逃逸能力，而一旦被釋放至細胞質(zhì)中，又可作為輔酶Q10的前藥發(fā)揮作用，修復線粒體內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)，抑制線粒體DNA泄漏和cGAS–STING通路激活，最終解除eIF2α介導的翻譯抑制。結(jié)合短纖維構(gòu)建的局部微復合遞送體系，該策略在機制上實現(xiàn)了從線粒體穩(wěn)態(tài)恢復到核糖體翻譯重啟的完整閉環(huán)，開創(chuàng)了一種“功能型離子脂質(zhì)驅(qū)動的翻譯環(huán)境重建”新范式。

在新型可電離化脂質(zhì)的構(gòu)建與LNP合成方面，研究充分考慮了衰老細胞中普遍存在的線粒體功能障礙會顯著削弱高度依賴能量供給的mRNA翻譯效率，而線粒體內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)尤為關(guān)鍵。既往研究已表明，補充線粒體內(nèi)膜關(guān)鍵成分輔酶Q10及其衍生物可有效改善線粒體功能。基于這一原理，本研究通過引入可離子化親水連接臂，將疏水性的輔酶Q10設(shè)計為可離子化脂質(zhì)iCoQ10，使其在理化性質(zhì)上模擬傳統(tǒng)離子脂質(zhì)，可直接應用于mRNA遞送體系。iCoQ10具有適宜的pKa值（6.74），在酸性內(nèi)體環(huán)境中可實現(xiàn)有效的mRNA凝聚與內(nèi)體逃逸，同時通過可水解酯鍵在細胞質(zhì)中釋放輔酶Q10，發(fā)揮線粒體保護作用。進一步的微流控組裝結(jié)果表明，iCoQ10可部分或替代經(jīng)典離子脂質(zhì)MC3，而不影響LNP的粒徑、形貌及mRNA包封效率，從而在保證遞送性能的同時賦予LNP調(diào)控線粒體功能的能力。

為評估iCLNP@SF在體內(nèi)促進退行性疾病修復的實際能力，研究采用老齡小鼠股骨髁缺損模型作為骨再生評價體系。該模型反映了老年個體中因血供不足和干細胞功能受損所導致的骨修復能力下降。以Runx2 mRNA作為治療分子，體外實驗顯示iCLNP-Runx2@SF可顯著增強間充質(zhì)干細胞的成骨分化能力，促進礦化結(jié)節(jié)形成，并同步下調(diào)p16、p21等衰老相關(guān)基因，上調(diào)Col1a1、Alp和Runx2等成骨基因的表達。進一步的體內(nèi)實驗表明，局部注射iCLNP-Runx2@SF后，新生骨量顯著高于對照組，組織學與免疫熒光結(jié)果證實其可促進致密骨組織形成并增強Runx2的表達。該結(jié)果充分說明，iCLNP@SF通過解除衰老相關(guān)的翻譯抑制，可顯著提升mRNA的成骨治療效果。

該研究提出的iCoQ10工程化iCLNP@SF體系在退行性疾病治療中展現(xiàn)出廣泛的潛在應用前景。其核心優(yōu)勢在于通過修復線粒體–核糖體翻譯軸，解除衰老細胞中普遍存在的翻譯抑制狀態(tài)，從而系統(tǒng)性提升mRNA治療的真實有效性。在骨缺損、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等老年相關(guān)骨組織疾病中，iCLNP@SF可通過局部遞送Runx2、SOX9等mRNA，同步改善干細胞功能與成骨能力，顯著增強組織再生效果。同時，該策略同樣適用于脫發(fā)、慢性創(chuàng)面等皮膚及附屬器退變性疾病。更為重要的是，線粒體功能障礙和翻譯抑制是多種退行性疾病的共性病理特征，這使iCLNP@SF有望發(fā)展為一種通用型mRNA遞送與增效平臺，為神經(jīng)退行性疾病、肌少癥及心血管老化等疾病的精準治療開辟全新的技術(shù)路徑。