組織駐留巨噬細(xì)胞（TRM）大多源自出生前的胚胎祖細(xì)胞；在部分組織中，穩(wěn)態(tài)環(huán)境下其可依靠少量單核細(xì)胞輸入實(shí)現(xiàn)自我維持。由于定位于組織內(nèi)部，組織駐留巨噬細(xì)胞可作為早期免疫哨兵，識(shí)別并清除入侵病原體。但越來越多研究證實(shí)，受到病原體刺激后，組織駐留巨噬細(xì)胞易發(fā)生焦亡或壞死性凋亡。穩(wěn)態(tài)下組織駐留巨噬細(xì)胞儲(chǔ)備池短暫耗竭并不會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p傷，可一旦存在致病菌感染，組織駐留巨噬細(xì)胞缺失會(huì)造成機(jī)體防御缺口，大幅提升感染引發(fā)的機(jī)體損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，機(jī)體需要快速募集循環(huán)單核細(xì)胞填補(bǔ)該生態(tài)位，重建外周免疫應(yīng)答。

單核細(xì)胞屬于短壽細(xì)胞，由骨髓中定向單核祖細(xì)胞 —— 共同單核祖細(xì)胞（cMoP）分化生成。共同單核祖細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷過渡發(fā)育階段形成過渡型前單核細(xì)胞（TpMo），再進(jìn)一步分化為成熟經(jīng)典 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞（MatMo）。細(xì)菌入侵時(shí)，成熟 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞會(huì)被募集至外周組織，同時(shí)承擔(dān)兩項(xiàng)互斥的生理功能。一方面，成熟單核細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、產(chǎn)生活性氧、吞噬細(xì)菌發(fā)揮抗菌效應(yīng)功能以控制感染；另一方面，單核細(xì)胞還需分化為單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞（MDM），補(bǔ)充因組織駐留巨噬細(xì)胞凋亡而空出的生態(tài)位。但單核細(xì)胞無法同步完成活化分化與效應(yīng)功能執(zhí)行：?jiǎn)魏思?xì)胞吞噬細(xì)菌、抗菌功能耗竭后，常發(fā)生吞噬誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡，該過程伴隨凋亡發(fā)生。由此產(chǎn)生關(guān)鍵科學(xué)問題：機(jī)體是否演化出調(diào)控機(jī)制，平衡單核細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能與組織駐留巨噬細(xì)胞生態(tài)位補(bǔ)充需求，以持續(xù)抵御細(xì)菌入侵。

本研究證實(shí)，在急性細(xì)菌感染與膿毒癥刺激下，外周循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)一類獨(dú)特的 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞亞群，即過渡型前單核細(xì)胞（TpMo）。當(dāng)成熟 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞極易發(fā)生細(xì)菌誘導(dǎo)性死亡時(shí)，過渡型前單核細(xì)胞成為巨噬細(xì)胞補(bǔ)充的核心來源。成熟單核細(xì)胞會(huì)釋放大量促炎細(xì)胞因子，誘發(fā)膿毒癥細(xì)胞因子風(fēng)暴；而過渡型前單核細(xì)胞及其分化產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞可制衡該過度炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解膿毒癥損傷、保護(hù)機(jī)體。綜上，本研究揭示單核細(xì)胞亞群功能特化機(jī)制：通過分工平衡單核細(xì)胞抗菌效應(yīng)輸出與巨噬細(xì)胞儲(chǔ)備補(bǔ)充兩大需求，降低細(xì)菌感染帶來的機(jī)體損傷。

以上結(jié)果證明，血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞的數(shù)量變化與外周巨噬細(xì)胞生態(tài)位耗減存在負(fù)相關(guān)；但該類細(xì)胞僅在巨噬細(xì)胞大量損耗合并大腸桿菌感染時(shí)才會(huì)出現(xiàn)（圖 2C），說明細(xì)菌感染是驅(qū)動(dòng)血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞生成的關(guān)鍵條件。組織巨噬細(xì)胞缺失會(huì)降低外周組織對(duì)細(xì)菌的清除能力，因此我們繼續(xù)探究血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞的數(shù)量是否與機(jī)體細(xì)菌載量升高存在關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞清除后血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞的增幅，與感染小鼠體內(nèi)大腸桿菌載量的上升呈正比（圖 2 D、E）。

我們進(jìn)一步證實(shí)細(xì)菌信號(hào)是誘導(dǎo)血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞生成的重要觸發(fā)因子：Tlr4 基因敲除小鼠體內(nèi)檢測(cè)不到該類細(xì)胞（圖 2F）?，F(xiàn)有經(jīng)典理論認(rèn)為，Toll 樣受體 4（TLR4）信號(hào)通路激活會(huì)以 CCR2 依賴的方式動(dòng)員 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞 (29,30)，但本研究結(jié)果與之不同：Ccr2 敲除小鼠與野生型（WT）小鼠體內(nèi)增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞數(shù)量相近，證明這類增殖單核細(xì)胞的產(chǎn)生不依賴 CCR2 信號(hào)通路（圖 2G）。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)一條反饋調(diào)控環(huán)路：感染過程中外周巨噬細(xì)胞生態(tài)位耗減會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)菌載量激增，進(jìn)而通過該環(huán)路促進(jìn)血液增殖型 Ly6C 高表達(dá)單核細(xì)胞大量生成。