前言： 藥品的研發(fā)與生產(chǎn)必須監(jiān)控其物化性質(zhì)，如純度、晶型、穩(wěn) 定性和安全性，以確保藥物具有預期的藥性。有 機化合物包括藥品常常具有多種結(jié)構(gòu)及晶態(tài)，這勢必影響到 藥品的加工條件、期穩(wěn)定性、衰變及生物投遞能力。藥品的 最終組成中包含了多種活性組份以及它們之間相互作用而生 成的產(chǎn)物，當然還有賦形劑、水分、藥片涂層等，十分復雜。 因此對其全面的表征也變得越來越重要，其中理想的測試 方法之一就是熱分析。 熱分析具有用量少、方法靈敏、快速的特點，在較短的時間 內(nèi)可獲得需要復雜技術(shù)或長期研究才能得到的各種信息。差 示掃描量熱儀（DSC）是目前在醫(yī)藥領(lǐng)域應用熱分析 儀之一，DSC 通過測量藥物熱焓和溫度隨程序溫控的變化， 具體可以研究的信息如：

藥物純度 

藥物的多晶及亞穩(wěn)態(tài) 無定形態(tài)的研究 

優(yōu)化冷凍干燥 脂質(zhì)檢測

蛋白質(zhì)變性

藥物純度 珀金埃爾默差示掃描量熱儀DSC在藥物分析中最主要的應用之一是評估藥物純度。自從 上世紀六十年代商業(yè) DSC 產(chǎn)品出現(xiàn)以來，因 DSC 測定藥物 純度快速、準確易于操作，這項技術(shù)已被廣泛接受。DSC 池 體的響應時間和溫度測量對于純度的準確分析至關(guān)重要。功 率補償型DSC因其爐體?。?lt;1g），響應時間極快，而且其使 用鉑電阻測溫精度高、準確好，因而非常適合純度的準確測 量。當物質(zhì)中有微量雜質(zhì)存在時，其熔點將會降 低，同時熔程變寬。

圖1所示不同純度的非那西汀樣品的 DSC 曲線，可以說明這一點。而 DSC 測定純度通過 Var'tHoff 方程計算求得： 1/Fs = [△ H/R] ● [To - Ts] / To2 ● [1/X2 ] 式中Ts為樣品的瞬間熔解溫度，To為純物質(zhì)的熔點（°K）； △H為純物質(zhì)的熔融熱（J/g），X2為雜質(zhì)樣品中的摩爾分 數(shù)；R 為氣體常數(shù)（8.314J/mole），F(xiàn)s 則為溫度 Ts 時樣 品已熔化的分數(shù)，F(xiàn)s=As/At，As 為溫度為 Ts 時已熔融 部分的熔融熱，At 為總?cè)廴跓?。?Ts 對 1/Fs 作圖，斜 率為Rto2 X2/△H，而Y軸截距則為100%純物質(zhì)的熔點 To。 圖2為非那西汀樣品的純度分析。由PerkinElmer的純度 軟度，依照Van't Hoff方程，即可求得其純度為99.96%。

2. 藥品的多晶態(tài)分析許多藥物都存在多晶現(xiàn)象，由于根據(jù)加工條件的不同，藥品可以存在2種以上的晶型。在熱力學上穩(wěn)定性較差的晶型具有較低的熔點。因此一個具有多種晶型的藥物在熔融過程中可能存在多個熔點。更為復雜的是：當亞穩(wěn)態(tài)晶型熔化后，可能會再結(jié)晶，然后在更高的溫度下熔融。藥品的多晶現(xiàn)象對藥物的性質(zhì)，如藥理、生物可利用率、有效壽命等有著至關(guān)重要的影響。不同晶型的藥品，其溶解和被吸收性能會有明顯的差異。因此可以通過控制晶型及該種晶型所占比例來控制藥物的存放時間、釋放時間及有效作用時間。隨著藥品存放時間的增加，有些易溶解的晶型會逐漸轉(zhuǎn)化為難溶解的晶型，從而改變藥物配方的藥物活性。因為上述原因，需要有一種方法能檢測藥物的多晶現(xiàn)象。差示掃描量熱儀由于其能準確地測量多種晶型的熔點及熔融熱，且能顯示整個熔融過程，發(fā)現(xiàn)各晶型的單變或互變現(xiàn)象（晶型轉(zhuǎn)變），非常適合于藥品的多晶分析。圖3所示為對撲熱息痛片劑（乙酰氨基酚）的DSC曲線，在 57.5°處有一尖銳的吸熱峰；其熱焓值僅為 0.82J/g。此轉(zhuǎn)變與撲熱息痛的多晶現(xiàn)象有關(guān)。起始溫度在168.2℃的峰為其主要晶型的熔融峰，熱焓高達155.0J/g。圖3中的插圖為57.5℃處亞穩(wěn)晶型的放大DSC曲線，除該吸熱

峰處還存在一較寬溫程與之疊加的吸熱峰，應為撲熱息痛藥片中少量水份的揮發(fā)。將上述藥品冷卻到室溫后再次以10℃/min加熱，所得曲線見于圖4，與圖3相比，DSC結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。在80.0℃和131℃出現(xiàn)兩個結(jié)晶峰,放熱量分別為102J/g和7.5J/g，熔融峰出現(xiàn)在155.1℃，由此可見熱歷史的不同將嚴重影響藥品的多晶組成，進而導致藥品的理化性質(zhì)。

3. 冷凍干燥工藝的優(yōu)化許多藥品在生產(chǎn)過程中需要將活性物質(zhì)的水溶液在不破壞組成、結(jié)構(gòu)的前提下，進行冷凍干燥（凍干法）以便延長儲存時間或使用中能與水重新組成試劑。凍干過程包括二個步驟：冷凍原水溶液, 抽真空使吸附水揮發(fā)。從能源消耗角度考慮，需要知道最高的可以接受的冷凍溫度，同時為確保所凍干藥品保持原有的物化性能、藥理效果，又要求冷凍干燥的溫度足夠低，不至于破壞藥品結(jié)構(gòu)與組成。在藥品溶液冷凍干燥過程中，溶質(zhì)相可能形成無定形的濃縮相，并且具有特征的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），也可能形成共晶體，加熱晶化藥品至其共熔點將導致藥品的熔化或回熔?？紤]到上述溶質(zhì)相非晶態(tài)及結(jié)晶態(tài)在冷凍過程中的形成，評價與之相類的配方組成，就成了優(yōu)化凍干工藝條件的前提。對于形成無定型濃縮相的組成。其關(guān)鍵參數(shù)為低溫下的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度（Tg）。通常情況下，凍干溫度應低于Tg，以避免凍干加熱過程中破壞樣品結(jié)構(gòu)。因此，精確、準確、靈敏地檢測樣品在低溫下的Tg 及重結(jié)晶轉(zhuǎn)變，在冷凍干燥工藝設(shè)置中就變得尤為重要。圖5為5%蔗糖溶液經(jīng)-80℃冷凍2min后，升溫掃描DSC曲線（10℃/min，-80℃~20℃），在冰的熔融峰之前，-35℃左右處還存在一微弱平緩的放熱峰，這個結(jié)果很難解釋。蔗糖溶液在此溫度范圍存在一個玻璃

化轉(zhuǎn)變過程。為了澄清上述常規(guī)DSC所得結(jié)果，對上述樣品采用分步掃描 DSC（StepScan DSC）進行分析，方法顯示于圖 6，結(jié)果見于圖 7。StepScanDSC是一種新型的用于PerkinElmer功率補償型DSC上的軟件，該方法采用傳統(tǒng)的測量物質(zhì)比熱（Cp）的方法，未實現(xiàn)可靠的量熱結(jié)果。它的加熱冷卻方式為分段式加熱（冷卻）-保溫-加熱（冷卻）。該方法可直接獲得比熱（Cp）數(shù)據(jù)，并可在不降低分辨率的前提下提高靈敏度，還可分離熱現(xiàn)象中可逆與不可逆現(xiàn)象。如可逆的玻璃化轉(zhuǎn)變過程中，不可逆的應力釋放或水份揮發(fā)，可逆的熔融過程中不可逆的組份的分解。當然要實現(xiàn)上述很窄溫度區(qū)間內(nèi)的升溫 - 保溫 - 升溫過程，如 10℃/min 升溫 2℃，然后保持 200 秒，然后再 10℃/min升溫2℃，保溫200秒，多次重復，不僅需要軟件操作，更需要硬件上的支持，要求爐體要有極快的響應時間，精確的控溫能力，PerkinElmer的功率補償型DSC，具有一對質(zhì)量小于1g的鉑銥合金爐體，升降溫速率可高達500℃/min，而且如此 100℃/min 的加熱速率升溫，溫度過沖小于 0.1℃，因此可滿足 StepScanDSC 的要求。圖7中，最上方鋸齒型譜圖為StepScanDSC原始結(jié)果，中間的譜線代表了不可逆熱變化，與圖5中標準DSC所得結(jié)果相似，有一放熱峰。最下方譜線反映了樣品的可逆熱轉(zhuǎn)變，從中可清楚地看到該樣品在-32℃及-52℃處存在兩個玻璃化轉(zhuǎn)變。其中，在-33℃的轉(zhuǎn)變被認為可能造成結(jié)構(gòu)的破壞。因此，凍干溫度必須低于此溫度。

4. DSC 用于蛋白質(zhì)變性的檢測隨著熱分析在生化領(lǐng)域的應用，采用高靈敏度的DSC研究蛋白質(zhì)溶液的熱性能變得越來越重要。在水溶液中，蛋白質(zhì)具有特定的三維結(jié)構(gòu)以支持特殊的生物功能，而一旦蛋白質(zhì)被加熱，分子運動就會破壞這種結(jié)構(gòu)（熱變性作用）。變質(zhì)過程伴隨著非常微弱的能量變化，高靈敏度的DSC可檢測到這種轉(zhuǎn)變。圖 8 所示，為 5% 蛋白質(zhì)溶液的 DSC 曲線，這種蛋白質(zhì)在 72.6℃（峰頂溫度）附近有一個很寬的吸熱峰，此吸熱峰即代表了該物質(zhì)的受熱變質(zhì)?？梢奃SC可方便快捷地檢測蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性。