c-MET是在正常內(nèi)皮、神經(jīng)等細胞表達的受體酪氨酸激酶，天然配體為肝細胞生長因子，二者結(jié)合誘導受體二聚及胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化，調(diào)節(jié)細胞增殖、存活及遷移。Met基因異常如基因突變、擴增等與腫瘤發(fā)生相關(guān)。METex14跳躍突變已在非小細胞肺癌中證實可成藥性，突變導致胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域缺失，下游信號持續(xù)激活驅(qū)動腫瘤發(fā)生。非小細胞肺癌中MET異常活化形式包括過表達、基因擴增及METex14突變，其中MET擴增與不良預后更具相關(guān)性。2020年可稱為c-MET靶點收獲的元年，多款選擇性c-MET抑制劑相繼獲批上市，c-MET已成為當下熱門靶點，靶向c-MET的抗體類藥物也在積極探索中。

c-MET抗體類藥物的開發(fā)策略涵蓋多種作用機制。拮抗型抗體可阻斷HGF與c-MET的結(jié)合位點，競爭性抑制配體誘導的受體活化。中和抗體可捕獲HGF，減少局部配體濃度，間接抑制c-MET信號。雙特異性抗體通過同時靶向c-MET及EGFR或其他受體，阻斷代償性耐藥通路?？贵w偶聯(lián)藥物將細胞毒性載荷精準遞送至c-MET陽性腫瘤細胞，通過內(nèi)化釋放毒素殺傷腫瘤。多種策略中，雙特異性抗體殺出重圍，已提交上市申請用于治療攜帶EGFR外顯子20插入變異的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

c-MET單克隆抗體通過結(jié)合受體胞外區(qū)，阻斷HGF與c-MET的相互作用，或誘導受體內(nèi)化、降解。然而，臨床研究中c-MET單抗單藥療效有限，可能原因包括：腫瘤細胞可通過旁路信號通路如EGFR、HER2等逃避c-MET阻斷；c-MET抗體無法有效抑制受體二聚化后的胞內(nèi)激酶活性；腫瘤微環(huán)境中高濃度HGF可競爭性削弱抗體阻斷效果。此外，c-MET單抗無法解決MET基因擴增驅(qū)動的配體非依賴性激活。因此，c-MET單抗更多轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療策略，與EGFR-TKI、化療或免疫檢查點抑制劑聯(lián)用。

c-MET雙特異性抗體同時靶向c-MET及EGFR，可同時阻斷兩條信號通路，克服旁路代償性耐藥。雙抗通過同時結(jié)合兩種受體，誘導受體共內(nèi)化及降解，抑制下游信號。在EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌中，c-MET/EGFR雙抗已提交上市申請，展現(xiàn)出優(yōu)于單靶點抑制劑的療效。雙抗的獨特作用機制使其對MET擴增及EGFR突變共存的患者尤其有效。此外，雙抗還可通過Fc段介導ADCC及CDC效應，清除c-MET陽性腫瘤細胞。雙特異性抗體的開發(fā)為c-MET靶向治療提供了新的突破方向。

c-MET ADC將c-MET抗體的靶向性與細胞毒性載荷相結(jié)合，通過內(nèi)化進入腫瘤細胞后釋放毒素，殺傷腫瘤細胞。與單純阻斷信號不同，ADC不依賴受體下游信號通路的抑制，對MET擴增及METex14突變患者均可能有效。ADC的毒性載荷可殺傷鄰近的抗原陰性腫瘤細胞（旁觀者效應），克服腫瘤異質(zhì)性。c-MET ADC已快速啟動I期臨床，在c-MET高表達的實體瘤中探索療效。ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合策略有望進一步增強抗腫瘤免疫應答。

MET擴增是EGFR-TKI耐藥的常見機制，c-MET抗體聯(lián)合EGFR-TKI可克服耐藥。c-MET雙抗同時阻斷EGFR及c-MET，對雙重驅(qū)動患者尤其有效。METex14突變導致下游信號持續(xù)激活，c-MET抗體可阻斷配體依賴及非依賴的受體活化。免疫組化檢測c-MET表達水平及FISH檢測MET擴增狀態(tài)用于篩選優(yōu)勢人群。c-MET伴隨診斷抗體可識別c-MET高表達患者，提高靶向治療有效率。

c-MET抗體的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨挑戰(zhàn)。c-MET在正常組織中表達，長期靶向可能導致毒性。腫瘤異質(zhì)性導致同一腫瘤不同區(qū)域c-MET表達不一致。c-MET表達水平與MET基因擴增狀態(tài)不一致，免疫組化檢測的蛋白表達與FISH檢測的基因擴增患者重疊但非包含。不同c-MET抗體藥物的最佳生物標志物可能不同，需分別建立伴隨診斷標準。

c-MET伴隨診斷抗體通過免疫組化檢測腫瘤組織中c-MET的表達水平，為c-MET靶向治療的臨床試驗及臨床應用提供患者篩選工具。伴隨診斷抗體可識別c-MET高表達患者，提高治療有效率，避免無效治療。MET擴增及METex14突變的檢測需聯(lián)合FISH及PCR方法，免疫組化可初步篩查c-MET過表達患者。建立標準化的判讀體系及陽性閾值，是c-MET伴隨診斷抗體臨床應用的關(guān)鍵。

杭州斯達特生物科技有限公司自主研發(fā)的 c-MET抗體（c-Met Recombinant Rabbit mAb (SDT-009-7)）（貨號：S0B2010），是一款具有高特異性、高靈敏度及優(yōu)異批間穩(wěn)定性的重組單克隆抗體產(chǎn)品。該抗體采用重組表達技術(shù)制備，針對人c-Met（間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子，MET/HGFR）蛋白特異性開發(fā)，在腫瘤靶向治療伴隨診斷、腫瘤免疫組化檢測及藥物篩選評價等領(lǐng)域具有重要應用價值。