2025年發(fā)表于《Green Synthesis and Catalysis》的文獻(xiàn)《Accelerated flow synthesis of aripiprazole and brexpiprazole in environmentally benign solvents》,對(duì)CHCl?N?O?和依匹哌唑在環(huán)境友好型溶劑中的加速流動(dòng)合成進(jìn)行了深入研究。歐世盛為該研究提供了DP柱塞泵和HP注射泵，用于流動(dòng)合成中反應(yīng)物料的精準(zhǔn)、穩(wěn)定輸送，為連續(xù)流反應(yīng)工藝的可靠供料與穩(wěn)定運(yùn)行提供了關(guān)鍵設(shè)備支持。

DP雙柱塞高壓恒流輸液泵

一款專為實(shí)驗(yàn)室流動(dòng)化學(xué)需求設(shè)計(jì)的精密儀器。適用于環(huán)保、化工、生物、石油、制藥等多個(gè)領(lǐng)域，特別適合于需要精確控制液體流量和壓力的研究和工業(yè)應(yīng)用。

? 開放式控制平臺(tái)，提供 RS485、RS232 等多種通信接口

? 恒流模式或恒壓模式可任意切換

? 0.001~3000mL/min 流量范圍可選

? 316L、C276、PTFE 等多種泵材料可選，滿足輸送不同原料特性需要

HP雙注射高壓恒流輸液泵

大流量、高耐壓、耐腐蝕雙注射高壓恒流輸液泵，解決了輸液泵不能輸送粘性或帶有懸浮顆粒或強(qiáng)腐蝕物料的問題，使流動(dòng)化學(xué)發(fā)展不再受輸液泵的限制。

? 高精度：滾珠絲杠與編碼電機(jī)驅(qū)動(dòng)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)單步注射量 0.1μL

? 耐腐蝕材料：與液體接觸材料為 MONEL、FFKM、PTFE 等耐腐蝕材料，可根據(jù)輸送液體特性選擇不同材料輸液泵

?友好界面：自帶控制鍵盤及液晶顯示屏，方便用戶操作

?梯度供液模式：可根據(jù)工況場(chǎng)景設(shè)定工作模式

研究亮點(diǎn)及意義

通過開發(fā)CHCl?N?O?與依匹哌唑的合成中四個(gè)關(guān)鍵步驟的連續(xù)流動(dòng)工藝，驗(yàn)證了流動(dòng)合成技術(shù)在精神類藥物合成中的可行性與優(yōu)勢(shì)，為相關(guān)藥物合成工藝的連續(xù)化改造提供了參考。

該研究同時(shí)實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)時(shí)間的大幅縮短、有毒溶劑與貴金屬催化劑的避免，以及劇毒副產(chǎn)物釋放風(fēng)險(xiǎn)的有效控制，體現(xiàn)了流動(dòng)合成技術(shù)在效率、綠色與安全三個(gè)維度的綜合價(jià)值。

導(dǎo)圖

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

● 中間體 5a（O - 烷基化）合成體系

作為CHCl?N?O?合成的第一步關(guān)鍵中間體，該步 O - 烷基化反應(yīng)采用2 臺(tái)柱塞泵搭配內(nèi)徑 1.6 mm、體積 30 mL 的 PFA 反應(yīng)管，搭配 0.5 MPa 背壓調(diào)節(jié)器構(gòu)建連續(xù)反應(yīng)體系。工藝采用乙醇 - 水作為溶劑體系（甲醇僅在前期篩選中使用），反應(yīng)溫度控制在 100℃，總進(jìn)料流速 1 mL/min，物料停留時(shí)間 30 分鐘。

●CHCl?N?O?終產(chǎn)物 N - 烷基化合成體系

該步 N - 烷基化反應(yīng)采用2 臺(tái)注射泵搭配內(nèi)徑 1.6 mm、體積 24 mL 的 PFA 反應(yīng)管，背壓設(shè)置為 0.8 MPa，選擇乙醇作為反應(yīng)溶劑，與上一步中間體 5a 的溶劑體系適配，具備兩步級(jí)聯(lián)反應(yīng)的潛力。反應(yīng)溫度為 130℃，總進(jìn)料流速 0.4 mL/min，物料停留時(shí)間 60 分鐘，采用四丁基碘化銨（5 當(dāng)量）與三乙胺（2 當(dāng)量）作為復(fù)配添加劑體系，實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化。

● 中間體 7a（DDQ 氧化脫氫）合成體系

作為全工藝的核心風(fēng)險(xiǎn)步驟，該步 DDQ 氧化反應(yīng)采用2 臺(tái)注射泵搭配內(nèi)徑 0.8 mm、體積 20 mL 的 PFA 反應(yīng)管，搭配 0.5 MPa 背壓調(diào)節(jié)器，選擇乙腈作為溶劑，反應(yīng)溫度 80℃，總進(jìn)料流速 4 mL/min，物料停留時(shí)間僅 5 分鐘。

● 依匹哌唑終產(chǎn)物 N - 烷基化合成體系

該步 N - 烷基化反應(yīng)參考CHCl?N?O?的工藝框架，采用2 臺(tái)注射泵搭配內(nèi)徑 1.6 mm、體積 24 mL 的 PFA 反應(yīng)管，背壓設(shè)置為 1.0 MPa，反應(yīng)溫度 130℃，總進(jìn)料流速 0.4 mL/min，物料停留時(shí)間 60 分鐘。采用乙醇作為溶劑，以三乙胺（1 當(dāng)量）為堿、碘化鈉（10 當(dāng)量）為添加劑實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

● 工藝及產(chǎn)出指標(biāo)

中間體5a的分離產(chǎn)率達(dá)到92%，連續(xù)生產(chǎn)效率可達(dá)1.05 g/h；CHCl?N?O?終產(chǎn)物單步分離產(chǎn)率94%，兩步反應(yīng)總產(chǎn)率達(dá)到86.5%，連續(xù)生產(chǎn)效率0.5 g/h；中間體7a的脫氫反應(yīng)分離產(chǎn)率高達(dá)98%，連續(xù)生產(chǎn)效率可達(dá)2.4 g/h；依匹哌唑終產(chǎn)物分離產(chǎn)率89%，連續(xù)生產(chǎn)效率0.37 g/h，所有步驟產(chǎn)率均達(dá)到或超過現(xiàn)有間歇工藝水平。

● 連續(xù)流動(dòng)合成優(yōu)勢(shì)
效率層面，CHCl?N?O?總生產(chǎn)周期從13-31小時(shí)壓縮至1.5小時(shí)，依匹哌唑總生產(chǎn)周期從19小時(shí)以上縮短至65分鐘；綠色層面，全程僅使用乙醇、甲醇、水、乙腈等常規(guī)溶劑，未使用DMF、甲苯等傳統(tǒng)工藝中的有毒有機(jī)溶劑，也未使用貴金屬催化劑；安全層面，DDQ氧化步驟僅5分鐘的短停留時(shí)間，可將氰化氫釋放的風(fēng)險(xiǎn)降低，顯著降低了工藝運(yùn)維的安全壓力。

研究結(jié)論

本研究成功開發(fā)了一套四步組合流動(dòng)合成工藝，用于CHCl?N?O?與依匹哌唑的合成。該方法使用環(huán)境友好溶劑，在大幅縮短反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率，并且降低了氰化氫釋放的風(fēng)險(xiǎn)。

主要圖表

圖3. 中間體5a的流動(dòng)合成工藝方案

圖4. CHCl?N?O?的流動(dòng)合成

圖5. 中間體7a的流動(dòng)合成

圖6. 依匹哌唑的流動(dòng)合成

圖7. CHCl?N?O?與依匹哌唑的整體流動(dòng)合成工藝流程

圖S1. O-烷基化制備中間體 5a 的流動(dòng)合成裝置

圖S2. N-烷基化制備CHCl?N?O?的流動(dòng)合成裝置

圖S3 DDQ 氧化制備中間體 7a 的流動(dòng)合成裝置

圖S4 N - 烷基化制備依匹哌唑的流動(dòng)合成裝置

參考文獻(xiàn)

doi.org/10.1016/j.gresc.2025.02.001