FRα由FOLR1編碼，是分子量38-40 kDa的細胞表面糖蛋白，最初作為葉酸結合蛋白被發(fā)現(xiàn)，1991年被克隆為腫瘤相關抗原。FRα對還原葉酸及葉酸有很高親和力，通過胞吞作用吸收葉酸，在胚胎發(fā)育中至關重要。FRα在正常細胞中幾乎不表達，在實體瘤中有廣泛高表達：間皮瘤72-100%，卵巢癌76-89%，三陰性乳腺癌35-68%，非小細胞肺癌14-74%。非惡性組織中僅肺部頂端支氣管上皮細胞有一定比例表達。FRα除運送葉酸外，也是腫瘤細胞的"幫兇"。FRα轉(zhuǎn)移到細胞核中充當轉(zhuǎn)錄因子，與順式調(diào)節(jié)元件結合，直接調(diào)節(jié)癌細胞關鍵發(fā)育基因的表達。在癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移過程中，F(xiàn)Rα起推波助瀾作用。FRα在腫瘤中的限制性表達及生物學功能，使其成為具潛力的治療靶點。FRα伴隨診斷抗體通過免疫組化檢測腫瘤組織中FRα的表達水平，篩選靶向治療優(yōu)勢人群。

FRα與葉酸結合后，啟動細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，促進ERK及STAT3的激活，二者都是調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、發(fā)育及分裂的關鍵信號。葉酸受體通過下調(diào)細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移需要減少細胞黏附和增加運動能力，E-鈣粘蛋白越少，腫瘤移動能力隨之增強。理論上通過抑制FRα可以控制腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲。FRα參與腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移及進展，并在惡性腫瘤中特異性表達，使之成為腫瘤治療具開發(fā)潛力的新靶點。FRα伴隨診斷抗體用于檢測FRα表達水平，評估患者從靶向治療中的獲益可能性。

由于FRα在惡性腫瘤中特異性表達，小分子藥物偶聯(lián)物、單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T、抗體偶聯(lián)藥物及葉酸-細胞毒性藥物偶聯(lián)物等不同領域均有開發(fā)。小分子藥物偶聯(lián)物與葉酸偶聯(lián)，用于FRα靶向。靶向FRα的疫苗用FRα mRNA改造的自體樹突細胞通過T細胞介導，實現(xiàn)抗FRα免疫反應。CAR-T細胞識別FRα觸發(fā)腫瘤細胞殺傷。單克隆抗體對FRα特異性識別，直接抑制導致腫瘤細胞死亡?？贵w通過將表達FRα的腫瘤細胞與攜帶Fc受體的免疫效應細胞聯(lián)系起來，通過產(chǎn)生ADCC及ADCP增強效應細胞活化和靶向中和功能。補體依賴性細胞毒性激活也是作用機制之一。

ADC由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。FRα在單抗和小分子藥領域相繼失利后，卻在ADC賽道殺出一條血路。ADC對抗原的識別導致ADC通過內(nèi)吞途徑進入細胞內(nèi)，通過溶酶體降解后，有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用，導致癌細胞死亡。FRα高表達患者是ADC治療的優(yōu)勢人群。FRα伴隨診斷抗體通過免疫組化篩選FRα高表達患者，指導ADC臨床使用，提高治療有效率，避免無效治療及毒性暴露。

FRα免疫組化檢測已獲批作為伴隨診斷，用于篩選適合接受FRα靶向ADC治療的患者。判讀標準為≥75%的腫瘤細胞呈現(xiàn)中至強強度的膜染色定義為FRα高表達，適合接受靶向治療。判讀需評估膜染色的完整性及強度，陽性細胞需呈現(xiàn)清晰的膜染色，胞質(zhì)及核染色不計入。染色強度分為無染色、弱染色、中度染色及強染色四級。陽性細胞比例需計數(shù)至少100個腫瘤細胞中的膜陽性細胞百分比。判讀標準化要求不同實驗室間結果可比，需定期進行質(zhì)控及熟練度測試。

FRα伴隨診斷抗體用于免疫組化需優(yōu)化抗原修復條件，推薦使用EDTA緩沖液高壓修復。陽性對照設置很重要，已知FRα高表達的卵巢癌組織應作為對照，確保染色體系有效。分析前變量包括組織固定時間、抗原修復條件及抗體孵育時間，均需嚴格標準化。固定時間過長或過短均可影響抗原檢測，推薦固定時間6-72小時。判讀時需區(qū)分膜染色與胞質(zhì)背景，僅膜陽性計入陽性細胞。不同克隆號抗體可能產(chǎn)生差異，需選擇經(jīng)臨床驗證的克隆。質(zhì)量控制需涵蓋特異性、靈敏度及批間一致性。

杭州斯達特生物科技有限公司自主研發(fā)的 FRα伴隨診斷抗體（Human folate receptor alpha Recombinant Rabbit mAb (SDT-719-684)）（貨號：S0B2388），是一款具有高特異性、高靈敏度及優(yōu)異批間穩(wěn)定性的重組單克隆抗體產(chǎn)品。該抗體采用重組表達技術制備，針對人葉酸受體α（FRα，F(xiàn)OLR1）蛋白特異性開發(fā)，在腫瘤靶向治療伴隨診斷、腫瘤免疫組化檢測及抗體藥物篩選等領域具有重要應用價值。