近期，來自阿根廷的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在FASEB發(fā)表了一篇假說類（Hypothesis）的文章，提出“Tau磷酸化（p-Tau）是一種適應(yīng)性生理反應(yīng)”的假說。為驗(yàn)證這一假說，作者認(rèn)為要先精準(zhǔn)鑒定p-tau 217及其他磷酸化蛋白的生物學(xué)來源，還要確定p-Tau的動(dòng)態(tài)升高是否與突觸結(jié)構(gòu)、微管動(dòng)力學(xué)具備可逆的偶聯(lián)關(guān)系。

在驗(yàn)證過程中，我們可能面臨諸多挑戰(zhàn)。比如，如何在體外精準(zhǔn)模擬Tau蛋白六種異構(gòu)體？如何確保突變體蛋白（如P301S、P301L）具有高生物活性？如何確定磷酸化位點(diǎn)能夠解釋分子機(jī)制？

高質(zhì)量的重組蛋白和高特異性的抗體，是滿足研究的基礎(chǔ)工具。針對(duì)Tau蛋白研究的這些痛點(diǎn)，義翹神州（Sino Biological）自主研發(fā)并構(gòu)建了全面的Tau蛋白科研場景解決方案，包括異構(gòu)體、突變體、激酶磷酸化的蛋白及生物素化的蛋白，還有磷酸化特異性抗體。

為何會(huì)提出這一假說呢？

這一假說來自自然界的奇妙現(xiàn)象。他們觀察到，在棕熊、刺猬、地松鼠等這些具有冬眠習(xí)性的動(dòng)物腦內(nèi)，在體溫下降和代謝率驟降的過程中，其神經(jīng)元內(nèi)的Tau蛋白會(huì)發(fā)生高度磷酸化，而在動(dòng)物蘇醒后的幾小時(shí)內(nèi)，磷酸化的Tau蛋白會(huì)迅速去磷酸化，恢復(fù)到正常生理狀態(tài)。他們還在人類新生兒發(fā)育階段發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。在胎兒及新生兒早期，腦內(nèi)存在高水平的p-Tau，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育完-善，磷酸化逐步減退。

目前，p-Tau研究多數(shù)聚集在其與神經(jīng)退行性疾病癥狀表現(xiàn)的關(guān)系，對(duì)其起源和生理功能研究尚未完-善。正如作者引用Krstic和Knuesel的觀點(diǎn)：如果我們不知道汽車是如何工作的，在車禍現(xiàn)場時(shí)，就可能會(huì)誤以為安全氣囊會(huì)致人死亡。這是對(duì)因果關(guān)系的一種錯(cuò)誤解讀。還有研究人員指出，在神經(jīng)退行性疾病的尸檢大腦中發(fā)現(xiàn)Tau蛋白聚集，并不代表聚集物就是死因。因?yàn)闆]有形成聚集物的細(xì)胞已死亡并被清除，讓推理陷入“幸存者偏差”。

p-Tau的生理功能與可逆化

在冬眠的棕熊和倉鼠的血漿或腦組織中，p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231以及其他表位的磷酸化水平能夠升高3-4倍。但是科研人員沒有觀察到Tau蛋白聚集或微管結(jié)合區(qū)片段化。當(dāng)動(dòng)物體溫恢復(fù)正常后，這些飆升的數(shù)據(jù)在數(shù)小時(shí)內(nèi)回歸基線。

同樣，在健康的人類新生兒體內(nèi)，血漿p-tau 217水平顯著升高，甚至高于AD患者中觀察到的濃度。

不同動(dòng)物血漿或腦組織中的p-tau 217含量（源自文獻(xiàn)）

研究人員據(jù)此認(rèn)為，Tau磷酸化是大腦可塑性的固有組成部分，只有當(dāng)這種“可逆的調(diào)控能力”喪失時(shí)，它才會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇赃m應(yīng)不良。

在冬眠狀態(tài)下，低代謝會(huì)誘導(dǎo)可逆性的突觸退縮和p-tau水平升高，保護(hù)神經(jīng)元免受能量應(yīng)激損傷。而在新生兒體內(nèi)，p-tau 217水平的升高，則伴隨著突觸發(fā)生和神經(jīng)環(huán)路特化的發(fā)育過程。

Tau病理：不可逆是關(guān)鍵

如果Tau蛋白磷酸化是一種保護(hù)性生理功能，那相關(guān)疾病又是如何發(fā)生的呢？

本文作者提出了一種全新的病理進(jìn)展模型：在衰老、慢性氧化應(yīng)激、β-淀粉樣蛋白沉淀或基因突變等多重外源性損傷的持續(xù)刺激下，神經(jīng)元長期處于應(yīng)激狀態(tài)，使原本短期的適應(yīng)性被“無限期延長”，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激酶與磷酸酶的動(dòng)態(tài)平衡被徹-底打破。游離的p-Tau發(fā)生翻譯后修飾的質(zhì)變，形成不可逆的寡聚體和不可溶的纖維纏結(jié)。

在AD患者中，腦脊液和血漿中Tau微管結(jié)合區(qū)（MTBR）升高反映了腦內(nèi)Tau纏結(jié)的形成。其水平隨病程進(jìn)展升高，并與Tau-PET影像信號(hào)及患者認(rèn)知功能下降高度相關(guān)，可用于輔助診斷和監(jiān)測治療效果。

單體形式的Tau磷酸化蛋白可能具有重要的生理功能，而Tau聚集則會(huì)隔離這些單體。所以作者認(rèn)為，AD及其他Tau蛋白病的治療策略不應(yīng)以單體磷酸化Tau為靶點(diǎn)，而應(yīng)靶向Tau聚集體，將其解聚并釋放出功能性單體磷酸化Tau，從而恢復(fù)Tau蛋白穩(wěn)態(tài)并發(fā)揮有益作用。

假說驗(yàn)證：如何打破工具瓶頸？

驗(yàn)證“磷酸化Tau蛋白是對(duì)生理或副生理的補(bǔ)償性反應(yīng)”這一假說并不容易，需要高質(zhì)量的重組蛋白和高特異性的抗體這些研究工具。

針對(duì)Tau蛋白研究的這些痛點(diǎn)，義翹神州（Sino Biological）自主研發(fā)并構(gòu)建了全面的Tau蛋白科研場景解決方案。

01完整覆蓋Tau蛋白科研試劑

在Tau人類大腦中，由MAPT基因編碼的Tau蛋白存在六種主要異構(gòu)體。Tau蛋白病與3R/4R比例失調(diào)密切相關(guān)，這使得它們成為疾病診斷的重要生物標(biāo)志物。義翹神州以成熟的大腸桿菌表達(dá)體系為主，成功開發(fā)出6種人類Tau蛋白全部異構(gòu)體產(chǎn)品。

Tau突變體具有作用雙重機(jī)制，是神經(jīng)退行性疾病模型構(gòu)建、藥物開發(fā)與臨床診斷開發(fā)的重要工具。比如，P301S突變（貨號(hào)：T08-56GN）增強(qiáng)病理性聚集、種子活性及在神經(jīng)元間的傳播。P301L（貨號(hào)：T08-56FN）可削弱Tau與微管的相互作用，加速神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

激酶磷酸化的Tau蛋白是研究磷酸化調(diào)控機(jī)制及其對(duì)神經(jīng)元影響的重要工具。p-tau217、p-tau181、p-tau231等已被確立為AD診斷標(biāo)志物。義翹神州已成功開發(fā)磷酸化蛋白，歡迎咨詢了解。

02高特異的磷酸化抗體

在機(jī)制驗(yàn)證與藥物篩選實(shí)驗(yàn)中，如何區(qū)分“總Tau”與“特定位點(diǎn)磷酸化Tau”是科研人員最頭疼的難題。

義翹神州開發(fā)一系列高特異性的磷酸化抗體產(chǎn)品矩陣（如靶向p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231等）。通過將總Tau抗體與磷酸化特異性抗體聯(lián)合使用，科研人員可以在復(fù)雜的細(xì)胞基質(zhì)中全面、定量地解析Tau的病理特征?？贵w經(jīng)過嚴(yán)格的應(yīng)用場景驗(yàn)證，適用于ELISA、免疫印跡（WB）等多種類型的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)。

【參考文獻(xiàn)】

1. Timothy Daly, Bruno P Imbimbo. Tau Phosphorylation as an Adaptive Physiological Response: Implications for the Therapy of Tauopathies. FASEB J. 2026 doi: 10.1096/fj.202503803R