關(guān)鍵詞：InSphero、3D InSight、hLiMTs、人類肝臟微組織、肝毒性評估、DILI、Akura微球培養(yǎng)板、3D細胞培養(yǎng)、FDA、NCTR、上海曼博生物

新聞提要

近日，InSphero與FDA的國家毒理學(xué)研究中心（NCTR）開展題目為“Physiological liver microtissue 384-well microplate system for preclinical hepatotoxicity assessment of therapeutic small molecule drugs”的聯(lián)合研究，在該研究中，使用InSphero 3D InSight人類肝臟微組織 (hLiMTs) 對152種FDA批準的小分子藥物的肝臟毒性進行評估測試，并將該3D肝臟微組織模型作為替代動物模型和傳統(tǒng)2D肝細胞的肝毒性篩查方法的有效生理學(xué)替代方案，InSphero 3D InSight hLiMTs為藥物安全性測試提供更具預(yù)測性、可擴展性和高通量的解決方案。

研究亮點

1、該研究測試了152種FDA批準的小分子藥物，并證明3D肝臟微組織可以準確預(yù)測DILI。

2、所應(yīng)用的3D體外肝臟模型正確標(biāo)記了80%因肝毒性而撤回的藥物(withdrawn drugs)，同時準確分類了89%的安全藥物(safe drugs)。對于針對神經(jīng)系統(tǒng)的肝毒性藥物，肝臟微組織的測試成功率達到了90%。

3、InSphero 384-well Akura微球培養(yǎng)板的使用實現(xiàn)了高通量篩選，使該系統(tǒng)模型具有可擴展性，是大規(guī)模肝毒性評估應(yīng)用的理想選擇。

4、該研究不僅標(biāo)志著早期肝臟毒性檢測的重大進展，還突顯了3D肝臟微組織技術(shù)先進的預(yù)測能力。

研究結(jié)果淺析

1、背景和目的：肝毒性阻礙了治療藥物的開發(fā)

在藥物開發(fā)過程中盡早檢測肝毒性化合物有助于將資源集中于治療化合物。然而，目前的安全性評估仍然經(jīng)常無法預(yù)測人類的肝毒性，導(dǎo)致許多藥物開發(fā)在后期發(fā)展階段被迫終止。微生理系統(tǒng)是聚焦于精確模擬生理器官特征的體外系統(tǒng)，旨在提高肝毒性的預(yù)測能力。人類肝臟微組織是原發(fā)性實質(zhì)和非實質(zhì)性肝細胞的球形共培養(yǎng)物，它們模擬了肝臟的基本特征，并且比2D肝細胞培養(yǎng)更準確地預(yù)測肝毒性。

2、評估方案

為了進一步評估肝臟微組織在肝毒性評估中的相關(guān)性，將152種FDA批準的小分子藥物在人類hLiMTs中的細胞毒性（細胞ATP IC50）與藥物標(biāo)簽肝毒性和總峰值血漿濃度（Cmax）進行了比較，將ATP IC50與Cmax的比值定義為C2C進而評估藥物肝臟毒性。

（1）據(jù)肝臟毒性水平對152種FDA批準的小分子藥物進行不同水平分類

（2）C2C評估DILI相關(guān)性

在5折交叉驗證 (Five-fold cross-validation) 實驗中，hLiMTs模型準確分類了“vNo-DILI-concern " 的藥物中80%~90%的藥物，而在“vMost-DlLl-concern" 藥物中hLiMTs模型對藥物分類的準確率在50%~83.3%之間。

（3）基于藥物標(biāo)簽分類的肝毒性對比

與藥物標(biāo)簽顯示的肝臟毒性數(shù)據(jù)相比，hLiMTs對Boxing warning藥物和Withdrawn藥物的肝臟毒性評估準確率分別達到70%和80%；在藥物標(biāo)簽中沒有提及肝毒性的49種藥物中的43種藥物的肝臟毒性被評估為陰性，其預(yù)測準確率達到87.8%。

（4）基于DILIrank 數(shù)據(jù)庫分類的肝毒性對比

與DILIrank 數(shù)據(jù)庫分類結(jié)果相比，hLiMTs對藥物的肝臟毒性預(yù)測結(jié)果如下：

hLiMTs對vNo-DILI-concern類藥物的肝毒性預(yù)測準確率達到88.9%(40/45)；對于vMost-DILI-concern分類藥物中對急性肝衰竭、致命性肝毒性藥物的預(yù)測率分別為100.%(3/3)、76.3%(29/38)。

（5）基于ATC一級分類的肝毒性對比

與ATC一級分類藥物的肝毒性數(shù)據(jù)相比，hLiMTs對神經(jīng)系統(tǒng)類藥物中的vNo-DILI-concern和vMost-DILI-concern的肝毒性預(yù)測準確率分別達到90.9%(10/11)和91.6%(11/12)。

3、結(jié)論

受試藥物的體外細胞毒性和肝毒性之間的相關(guān)性表明，在藥物開發(fā)過程的早期，人體肝臟顯微組織(hLiMTs)可用于檢測肝毒性化合物。

更多InSphero 3D細胞培養(yǎng)問題，歡迎咨詢上海曼博生物！

關(guān)注曼博生物公眾號：Mine-Bio，或者掃描下方圖片訪問曼博生物網(wǎng)站查看更多技術(shù)文章或更多InSphero器官芯片/類器官/3D培養(yǎng)解決方案！

本文基于InSphero公開資料由其中國提供商上海曼博生物整理，用于科研信息分享、實驗參考等應(yīng)用。上海曼博生物可提供InSphero 3D InSight人類肝臟微組織（hLiMTs）、Akura 384-well微球培養(yǎng)板、3D細胞培養(yǎng)、肝臟微組織模型、DILI肝毒性評估及高通量藥物安全性測試相關(guān)產(chǎn)品與技術(shù)支持，助力藥物開發(fā)早期肝毒性篩查、3D肝臟模型構(gòu)建和體外藥物安全性研究。