導讀

歡迎來到《齊·研——溶酶體與新分子藥物》系列文章，如果說第二期文章討論的是溶酶體如何成為“靶向降解”的終點站，那么本期我們將把目光投向溶酶體的另一張面孔——它是藥物遞送的必經(jīng)之路，也是一道需要巧妙“通關”的關卡。

從抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的胞內(nèi)精準釋放，到病毒載體和脂質(zhì)納米粒的溶酶體逃逸，再到酶替代療法的溶酶體遞送，幾乎所有復雜藥物遞送系統(tǒng)的設計中，都必須回答一個問題：藥物如何在溶酶體中“來得了、穩(wěn)得住、出得去、用得上”？

一、ADC的溶酶體依賴：從“被動依賴”到“主動編程”

ADC的作用機制高度依賴溶酶體：抗體與腫瘤細胞表面抗原特異性結(jié)合后，經(jīng)受體介導的內(nèi)吞作用進入細胞；隨著核內(nèi)體成熟為溶酶體，連接子在酸性環(huán)境和蛋白酶的作用下被切割，釋放出細胞毒性載荷，在細胞質(zhì)或細胞核中發(fā)揮殺傷作用。

——被動依賴

然而，ADC的療效高度依賴于靶受體的內(nèi)吞效率。一個殘酷的現(xiàn)實是：眾多腫瘤相關靶點的內(nèi)吞和溶酶體遞送效率偏低，嚴重制約了ADC的治療效果。大多數(shù)ADC藥物被動依賴于受體內(nèi)在的轉(zhuǎn)運路徑，而這些路徑并非為藥物遞送而優(yōu)化。

圖1：ADC作用機制與溶酶體依賴示意圖

一組關鍵統(tǒng)計數(shù)據(jù)值得一提：目前已獲批的全部17種ADC中，其連接子設計幾乎全部依賴于溶酶體內(nèi)的酶切或酸解來釋放載荷，但沒有一種主動調(diào)控了載荷進入溶酶體的過程。這意味著——科學家只能“等待”腫瘤細胞自己把ADC吞進去，卻無法“命令”它。

——主動編程

2026年3月，浙江大學潘利強教授團隊在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了破局之作——ubitaADC策略。他們通過在ADC分子中引入一段經(jīng)過工程化設計的RSPO2 FU結(jié)構域，賦予其募集膜相關E3泛素連接酶RNF43和ZNRF3的能力[1] 。

泛素化是細胞內(nèi)調(diào)控蛋白質(zhì)命運的最核心信號之一——一旦受體被標記上泛素“標簽”，它將自動被引導至內(nèi)吞和溶酶體降解途徑。借助這一策略，ubitaADC將傳統(tǒng)的ADC“被動內(nèi)吞依賴”轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸鲃觾?nèi)吞和溶酶體遞送”，在機制層面實現(xiàn)了從“等待被吞”到“命令被吞”的跨越。

在動物實驗中，ubitaADC相比傳統(tǒng)ADC表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗腫瘤功效，能夠更顯著地抑制腫瘤的生長[1] 。更重要的是，ubitaADC具有模塊化設計的優(yōu)勢，不僅可用于EGFR靶點，還可推廣至HER2等其他受體的ADC設計中。

不僅如此，2025年10月，James A. Wells團隊在《JACS》上發(fā)表的研究提出了一項更優(yōu)秀的策略——降解劑-藥物偶聯(lián)物[2]。他們利用溶酶體轉(zhuǎn)運效率高的受體（如LDLR和CXCR7），直接構建了能夠高效內(nèi)化的雙特異性降解分子，再將細胞毒性載荷與之偶聯(lián)，形成“DDC”。傳統(tǒng)ADC依賴靶點的“天然”內(nèi)吞效率，而DDC直接選擇了“最好吞”的受體作為運輸工具，將任何靶蛋白連帶遞送入溶酶體降解，同時高效釋放載荷。這不僅解決了ADC內(nèi)吞效率不足的問題，也為那些原本不適合ADC開發(fā)的靶點開辟了新的可能性。

二、基因療法的溶酶體命運：逃逸還是被降解？

基因療法的核心難題與ADC相反——我們希望藥物載體從溶酶體中逃出去，而不是被困在里面被消化掉。

無論是腺相關病毒載體（AAV）、脂質(zhì)納米粒（LNP）還是細胞外囊泡，這些基因遞送系統(tǒng)進入細胞后的第一站都是核內(nèi)體-溶酶體通路。研究表明，如果不采取逃逸措施，高達99%的載體最終都會被溶酶體降解，僅有極少部分能成功釋放核酸到細胞質(zhì)或靶向細胞核。

如何在溶酶體的“消化火力”到達之前讓載體逃逸，是基因療法成敗的關鍵。

圖2：基因療法載體的溶酶體逃逸策略

目前成熟的一類逃逸策略是“質(zhì)子海綿效應”——某些陽離子聚合物（如聚乙烯亞胺）和可離子化脂質(zhì)能夠在核內(nèi)體的酸性環(huán)境中緩沖質(zhì)子，引發(fā)氯離子和水分子大量內(nèi)流，導致核內(nèi)體滲透膨脹直至破裂，將負載的核酸釋放到細胞質(zhì)中。近年來，光觸發(fā)LNP取得突破性進展：研究表明，利用光敏劑在特定波長（如近紅外）光照下產(chǎn)生活性氧（ROS），可有效破壞溶酶體膜（pH 6.5–5.0），使mRNA逃逸率提升3-5倍。

AAV作為基因治療最常見的病毒載體，其進入細胞后被困在溶酶體中導致轉(zhuǎn)導效率偏低，長期困擾著AAV基因療法的開發(fā)。2025年底發(fā)表在《Nature Medicine》的STEER和STRENGTH臨床試驗，直接為這個問題提供了臨床層面的解決思路[3]——更改給藥路徑：鞘內(nèi)注射（Itvisma）使AAV9直接進入腦脊液，繞過了全身給藥的溶酶體清除關卡，更高效地與運動神經(jīng)元細胞作用，同時減少了肝臟等非靶組織的暴露。Itvisma因此成為獲FDA批準的鞘內(nèi)注射基因療法[4]。

細胞工程化外囊泡（EV）也展現(xiàn)出令人矚目的潛力。2025年的最新研究表明[8]，與AAV和LNP相比，裝載VEGF mRNA的工程化EV表現(xiàn)出更低的免疫原性和同樣有效的遞送能力——這暗示著內(nèi)源性囊泡載體可能在“溶酶體識別與逃逸”的博弈中擁有天然優(yōu)勢。

三、溶酶體貯積癥：藥物遞送技術的“試驗場”

在溶酶體貯積癥的治療中，我們看到了上述兩大邏輯的交匯：藥物利用溶酶體受體進入細胞，在溶酶體中補充缺失的酶或清除堆積的底物。這里的“最后一公里”是將治療性蛋白精準遞送到患者細胞內(nèi)的溶酶體。

四、打通“最后一公里”的設計原則

基于ADC、基因療法和溶酶體貯積癥治療中的豐富實踐經(jīng)驗，以下幾大設計原則逐漸浮現(xiàn)：

1. 受體選擇：優(yōu)先選擇具有高效內(nèi)吞和溶酶體轉(zhuǎn)運特性的受體（如TfR、LDLR、LRP1、CI-M6PR）。ASGPR僅在肝臟高表達，適用于肝靶向治療。Pan教授團隊進一步證明：通過工程化手段賦予ADC主動編程受體內(nèi)吞命運的能力，可能會成為未來ADC設計的通用范式[1]。

2. 逃逸窗口把控：載體從核內(nèi)體逃逸必須在溶酶體成熟降解之前完成，pH敏感設計和光觸發(fā)系統(tǒng)正在將逃逸從“被動”變?yōu)椤爸鲃印?。兩種思想交織并存：在ADC中，我們希望藥物“困在溶酶體里”直到載荷被精確釋放；在基因遞送中，我們希望載體“逃出溶酶體”讓治療基因到達作用部位。時間窗口的差之毫厘，可能帶來療效的謬以千里。

3. 模塊化設計：無論是ubitaADC的E3募集模塊、DDC的快速內(nèi)化受體模塊，還是Denali的TfR運輸載體，模塊化策略正在成為打通溶酶體路徑的高效工具。不同的模塊像樂高積木一樣可插拔組合，平臺化屬性顯著提升了藥物開發(fā)的通量。

4. CMC與生產(chǎn)可控性：UX111的曲折經(jīng)歷警示我們——再出色的科學設計，如果無法在規(guī)模化生產(chǎn)中保持高度一致的生物學活性和安全屬性，也難以抵達患者。這也是為何“超限智造”理念在溶酶體藥物產(chǎn)業(yè)中正變得日益重要。

五、齊氏生物：賦能溶酶體藥物遞送研究的專業(yè)伙伴

作為體外藥物代謝系列產(chǎn)品（小分子和新分子）的專業(yè)供應商，齊氏生物深知溶酶體在蛋白降解藥物研發(fā)中的核心地位。針對溶酶體相關研究，我們提供以下產(chǎn)品與服務：

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在本系列后續(xù)文章中，我們將深入探討，敬請關注齊氏生物微信公眾號。從ADC到基因療法，從被動內(nèi)化到主動編程，從無法入腦到精準穿越血腦屏障——溶酶體正在成為打通新分子藥物遞送“最后一公里”的關鍵樞紐。齊氏生物愿與您攜手，以高品質(zhì)的研究工具和專業(yè)的技術支持，助力您在溶酶體藥物遞送領域的創(chuàng)新探索。

參考文獻

[1] Zhuang, X., et al. (2026). Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery. Cell Chemical Biology. Available online 25 March 2026.

[2] Zhao, F., et al. (2025). Hijacking Extracellular Targeted Protein Degrader–Drug Conjugates for Enhanced Drug Delivery. Journal of the American Chemical Society, DOI: 10.1021/jacs.5c15047.

[3] STEER and STRENGTH Clinical Trials. (2025). Nature Medicine, Dec 8, 2025.

[4] Editorial. (2026). Broadening applications for intrathecal gene therapy: a case for lysosomal storage diseases. eBioMedicine, 123, 106129.

[5] Ultragenyx. (2026). UX111 BLA resubmission for MPS IIIA (Sanfilippo syndrome type A). 2026年4月2日.

[6] Denali Therapeutics. (2025). Tividenofusp alfa for Hunter syndrome – funding agreement with Royalty Pharma. December 4, 2025.

[7] Denali Therapeutics. (2025). Enzyme Transport Vehicle (ETV) platform and TfR-mediated BBB crossing. Cell Reports, Volume 44, Issue 8, 26 August 2025.

[8] 光誘導基因遞送系統(tǒng)綜述. (2025). Materials Today, 21 July 2025.

※ 注：本文引用文獻均為公開可查的科學研究成果，齊氏生物不對文獻內(nèi)容承擔直接責任。產(chǎn)品信息以齊氏生物最新公布為準。