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使用Symphony® X 24通道自動(dòng)化多肽合成儀，高效合成84-mer人甲狀旁腺激素
人甲狀旁腺激素（1–84）（PTH）由甲狀旁腺分泌，調(diào)控鈣-磷代謝，通過(guò)激活PTH1R受體促進(jìn)骨形成。常用于骨質(zhì)疏松癥及罕見(jiàn)病甲狀旁腺功能減退癥的治療。
一、合成挑戰(zhàn)：
人甲狀旁腺激素的序列長(zhǎng)達(dá)84個(gè)氨基酸，且富含疏水/極性氨基酸，傳統(tǒng)Boc或Fmoc-SPPS常需Native Chemical Ligation（NCL）分段拼接，難以一次獲得高純度全長(zhǎng)肽。
二、研究目的：
1.一次性在全自動(dòng)合成儀上完成84-mer PTH合成；
2.優(yōu)化樹(shù)脂及偶聯(lián)條件以得到更高的純度、收率；
3.為后續(xù)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究與穩(wěn)定性改造提供高純度原料。
三、研究方法：
| 實(shí)驗(yàn)參數(shù) | 設(shè)定值 |
| 合成規(guī)模 | 50umol |
| 樹(shù)脂(4種) | ①H-Gln(Trt)-HMPB ChemMatrix® resin (0.35 mmol/g) ②Rink Amide ChemMatrix resin (0.47 mmol/g) ③H-Gln(Trt)-TentaGel® (0.18 mmol/g) ④Rink Amide TentaGel (0.19 mmol/g) |
| 偶聯(lián)體系 | HDMC/OxymaPure/DIPEA或HDMA/Oxyma Pure/DIPEA |
| 投料比 | 氨基酸：活化劑：添加劑：堿=1：1：1：2 |
| 偶聯(lián)時(shí)間 | 2x5min@25℃ |
| 脫保護(hù) | 2X3 min, 20 % 哌啶/DMF |
| 切割 | TFA/EDT/H20/TIS=94：2.5：2.5：1,2h @ 25℃ |
| 重復(fù)實(shí)驗(yàn) | 2次 |
四、研究結(jié)果：
| 樹(shù)脂 | HDMC體系 | HDMC體系 | ||
|
| 純度% | 收率% | 純度% | 收率% |
| HMPB ChemMatrix | 21.7 | 21.6 | 26.7 | 22.0 |
| Rink ChemMatrix | 33.4 | 31.2 | 37.7 | 34.3 |
| Rink TentaGel | 36.3 | 36.3 | 33.1 | 40.4 |
| H-Gln TentaGel | 40.4 | 27.3 | 15.8 | 43.8 |
25℃下HDMA/OxymaPure/DIPEA體系中獲得的PTH（1-84）粗肽純度的色譜圖A. HMPB CheMatrix; B. TentaGel; C. Rink Amide ChemMatrix; D. Rink Amide TentaGel
優(yōu)條件
使用Rink Amide ChemMatrix + HDMA / OxymaPure / DIPEA得到37.7 %粗純度與34.3 %收率，是所有實(shí)驗(yàn)中的優(yōu)結(jié)果。
五、結(jié)果：
1.初次全自動(dòng)合成儀一次性合成84-mer PTH，無(wú)需NCL，顯著縮短周期。
2.Rink Amide ChemMatrix+HDMA體系為長(zhǎng)肽、困難序列提供快速、高純度方案。
3.Symphony X24通道自動(dòng)化多肽合成儀支持8種條件并行優(yōu)化，為后續(xù)PTH類(lèi)似物、長(zhǎng)效化或穩(wěn)定性改造奠定工藝基礎(chǔ)。
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