凍干產品的關鍵溫度

不同的產品，為什么有的“好做"有的“很難做"？對于凍干工藝來說，關鍵溫度，幾乎是決定后續(xù)凍干工藝開發(fā)和優(yōu)化難度的最重要指標。

做工藝開發(fā)，如果不知道產品的關鍵溫度。就好像航海沒有燈塔和航標；比賽看不見球場邊界；

隨性航行，隨時掉坑。

這篇文章，我們來梳理一下凍干過程中“關鍵溫度"這個概念，。以使得后續(xù)工藝開發(fā)過程中，盡量用好“關鍵溫度"這個工具。

1， 關鍵溫度概述

凍干產品的關鍵溫度包含：共晶點溫度（Te)、塌陷溫度(Tc)、（濃縮溶液的）玻璃態(tài)轉變溫度（Tg')、干燥物質的玻璃態(tài)轉變溫度(Tg）。
了解凍干產品的關鍵溫度，是凍干工藝開發(fā)的第一步。

產品處方不同，關鍵溫度即不同。

通常，產品的關鍵溫度越高，則凍干越容易，凍干周期越短。產品的關鍵溫度越低，則凍干工藝越難摸索，所對應的時間也會越長。關鍵溫度低于-40℃的產品，則不太建議進行凍干。
并不是處方確定了，才開始測定產品的關鍵溫度，開始凍干工藝的設計。

處方篩選階段，在考察輔料對于API穩(wěn)定性的保護作用的同時，就應充分考慮其對產品關鍵溫度的影響。

在穩(wěn)定性相似的前提下，處方關鍵溫度越高，越利于凍干工藝的開發(fā)。
2Te、Tc、Tg'、Tg

2，  共晶點溫度（Te）

工藝設計：

如果產品處方成分都為純晶體，則可以按照共晶點溫度來設計整個凍干工藝：

預凍階段：板層溫度低于Te；

一次干燥階段：產品溫度（升華界面溫度）不高于Te.

但如果產品處方中包含無定形物質，則使用Tc及Tg’設計凍干工藝

測試設備：

凍干機上的配件：共晶點溫度探頭；

凍干顯微鏡（觀察明確比較不容易）；

DSC（初始融化溫度Intial melting temperature)；

雖然“共晶點溫度"這個概念在中國“凍干界"最為人熟知。但實際可以用這個參數進行科學凍干工藝開發(fā)的產品，少之又少。

3，  塌陷溫度（Tc）

塌陷溫度幾乎是專門針對凍干工藝開發(fā)而產生的一個概念。
由凍干顯微鏡設備進行測試。
樣品被放置在在一個可以控溫的冷熱臺上，同時提供一定的真空度。模擬凍干的預凍和一次干燥過程，找到產品在什么溫度下會產生塌陷，繼而確定塌陷溫度。

工藝設計：一次干燥階段：產品溫度（升華界面溫度）不高于產品的塌陷溫度，否則會出現“外觀塌陷"或內部的“微塌陷"。

測試設備：

凍干顯微鏡

測試圖：

(濃縮溶液）玻璃態(tài)轉化溫度（Tg’）

玻璃態(tài)轉變溫度，是無定形樣品從玻璃態(tài)（剛性）轉變到橡膠態(tài)（具有一定流動性）的溫度。

工藝設計：

樣品處方中含有無定形成分，則通過測試產品的Tc（或者Tg'）來進行凍干工藝設計。

因為擁有凍干顯微鏡設備的公司和實驗室非常少，所以很多用戶會測試產品的Tg’代替用Tc,來設計整個凍干工藝。

其實，兩個測試方法從條件設定到測試原理都不相同。有條件的用戶，推薦對樣品的兩個關鍵溫度（Tg’、Tc）都進行測試。

不是所有的產品都能找到Tg’。

DSC設備所給出的圖形曲線中，除了可以得到Tg’的數據，還可以看產品是否有重結晶現象。如果有，則需要在預凍階段進行一定的工藝變化。以消除后期一次干燥過程中或者產品的長期存儲過程中，由于重結晶而導致的產品晶型及穩(wěn)定性的變化。

測試設備：

測試曲線：

（干燥樣品）玻璃態(tài)轉變溫度（Tg)

一次干燥完成后，產品中的自由水全部去除，進入二次干燥。
二次干燥階段，產品溫度的一條紅線是：不能超過其玻璃態(tài)轉變溫度Tg。
這時產品的玻璃態(tài)轉變溫度和產品的含水量呈負相關的關系，含水量越高，則玻璃態(tài)轉變溫度越低。
如果此時產品溫度超過玻璃態(tài)轉變溫度Tg，則產品也會出現塌陷現象。
我們實際工作中，很多凍干產品，凍干結束時外觀是可以的。放置一段時間后出現塌陷。大多是因為產品吸潮，導致含水量升高，繼而導致玻璃態(tài)轉變溫度（Tg)降低。當環(huán)境溫度高于此降低后的Tg時，產品出現塌陷。

測試設備：

DSC

工藝設計：

二次干燥階段，產品溫度不超過產品的玻璃態(tài)轉變溫度Tg
一張圖幫助大家理解

上圖是做凍干工藝開發(fā)，經典的圖形之一。作者非常愛這張圖，所以又把他放出來。

二次干燥階段，此圖同樣適用。從Tg'到Tg的那段曲線，隨著水分含量逐漸降低，Tg逐漸升高。

4， 關鍵溫度對應的不同工藝階段

預凍：板層溫度需要降低到產品的Te或者Tg’以下，以使得產品獲得一個剛性的狀態(tài)。
一次干燥：產品的升華界面溫度不能高于其共晶點溫度Te或者塌陷溫度Tc。
二次干燥：產品溫度不能高于其Tg。

最后的話

產品的關鍵溫度，拉出了我們凍干工藝順利進行的最基本的“紅線"。
“確保凍干工藝的每一步，都控制在這些由關鍵溫度組成的‘紅線’以內。"

1.       關鍵溫度測試；

2.       凍干工藝設計；

3.       運行凍干工藝，獲得此工藝條件下的產品溫度；

4.       對比關鍵溫度和實際產品溫度。

5.       整凍干工藝參數，進行工藝優(yōu)化。

后面的路還長，獲得產品關鍵溫度，是科學的方法開發(fā)凍干工藝的第一步。
好的開始是成功的一半。
希望大家此篇文章能夠幫助大家，很好的邁出這第一步。

文章來源——凍干工藝之家公眾號  •  星德科 TELSTAR 凍干工藝實驗室