肥胖已成為海內(nèi)外重大公共健康問題，誘發(fā)糖尿病、心血管疾病、腫瘤等多種并發(fā)癥。

人類遺傳學研究發(fā)現(xiàn)：LGR4 基因功能獲得性突變易誘發(fā)青少年重度肥胖，功能缺失突變則能降低體重，是相當具有潛力的全新抗肥胖靶點。

上海交大瑞金醫(yī)院&中科院上海藥物所聯(lián)合團隊研究發(fā)現(xiàn)，靶向納米抗體 NB21可精準阻斷肥胖信號通路，上調(diào)產(chǎn)熱關(guān)鍵基因Ucp1、Cidea、Cox8b表達，增強米色脂肪線粒體呼吸與產(chǎn)熱功能，逆轉(zhuǎn) RSPO1/2 介導(dǎo)的脂肪生成抑制效應(yīng)。

 在研究中解析了全長 LGR4 及其與 RSPOs 復(fù)合物的精細結(jié)構(gòu)，明確了二者相互作用的分子機制，同時篩選出高親和力納米抗體 NB21，可特異性阻斷 RSPOs 對 LGR4 的激活，逆轉(zhuǎn)相關(guān)代謝通路異常。經(jīng)動物實驗驗證，該抗體能促進脂肪產(chǎn)熱、減少脂肪蓄積，為研發(fā)新型抗肥胖靶向藥物提供了重要依據(jù)

實驗部分

本研究組織病理與免疫熒光檢測全程搭載 TissueGnostics公司 TissueFAXS Plus 全景組織細胞定量分析系統(tǒng)，成為論文圖表數(shù)據(jù)產(chǎn)出的核心硬件支撐。

 1.組織切片全景掃描對內(nèi)臟白色脂肪、皮下脂肪、棕色脂肪及肝臟組織H&E 染色切片進行全自動全景成像，精準量化脂肪細胞截面積、脂質(zhì)浸潤程度。

 2.多標免疫熒光原位分析完成 UCP1/Perilipin 多重免疫熒光染色全景掃描，原位定位產(chǎn)熱蛋白表達分布，區(qū)分脂肪組織褐變區(qū)域，實現(xiàn)單細胞水平表型定量。

 3.組織結(jié)構(gòu)精準拆分與統(tǒng)計依托系統(tǒng) AI 智能識別算法，自動區(qū)分上皮 / 間質(zhì)區(qū)域、脂肪細胞集群，聯(lián)動散點圖分析 + 原位圖像回溯，保障實驗數(shù)據(jù)客觀性與可重復(fù)性。

Figure 4  NB21-mFc 可在體內(nèi)促進產(chǎn)熱

Figure 6  NB21-mFc在小鼠中的抗肥胖作用