1、Daraxonrasib（RMC?6236，CAS：2765081?21?6）的作用機(jī)制是什么？

Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）是一種新型的 KRAS 抑制劑，能夠直接與 KRAS 蛋白結(jié)合，抑制其活性。其作用機(jī)制如圖 1 所示：

圖 1 RAS 信號(hào)通路及靶向治療策略

如圖所示，RAS 信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，包含多個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和調(diào)控因子。Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）屬于 RAS-on 抑制劑，能夠特異性結(jié)合處于激活狀態(tài)（GTP 結(jié)合態(tài)）的 KRAS 蛋白，阻斷其與下游效應(yīng)分子（如 RAF）的相互作用，從而抑制下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)。

二、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)如何？

為了評(píng)估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）的體外抗腫瘤活性，研究人員使用了多種 KRAS 突變的癌細(xì)胞系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

圖 2 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）對(duì) RAS 通路信號(hào)標(biāo)志物的抑制作用

如圖 2，采用 1、3、10、30 nM Daraxonrasib（RMC?6236，CAS：2765081?21?6）處理 HPAC、Capan?2 細(xì)胞 4 h 后行 Western Blot 檢測(cè)，其可濃度、時(shí)間依賴(lài)性下調(diào) RAS 通路標(biāo)志物 pERK、pAKT、pS6。時(shí)間梯度實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該藥物對(duì) Capan?2 細(xì)胞 pERK、pS6 的抑制可持續(xù) 48 h，具備長(zhǎng)效阻斷 RAS 信號(hào)通路的作用。

三、Daraxonrasib （RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內(nèi)模型中的抗腫瘤活性如何？

體外實(shí)驗(yàn)的良好結(jié)果促使研究人員進(jìn)一步評(píng)估 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內(nèi)模型中的抗腫瘤活性。

圖 3 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）在體內(nèi)對(duì) DUSP6 mRNA 表達(dá)的抑制作用

研究檢測(cè)了 Daraxonrasib 對(duì)腫瘤 DUSP6 mRNA 的影響，DUSP6 可反映 RAS 通路活性。如圖 3，10、25 mg/kg 劑量給藥 8 h 內(nèi)對(duì)其抑制率超 95%，25 mg/kg 組 24 h 仍＞90%，提示該藥物可有效抑制體內(nèi) RAS 通路且藥代特性良好。

圖 4 Daraxonrasib（RMC-6236，CAS：2765081-21-6）對(duì)多種 KRAS 突變驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤的治療效果

為驗(yàn)證 Daraxonrasib 對(duì)不同 KRAS 突變體的廣譜抑制效果，研究構(gòu)建多種致癌 Kras 突變慢病毒載體，經(jīng)氣管注射誘導(dǎo)小鼠肺部成瘤。腫瘤生長(zhǎng) 13 周后，以 20 mg/kg 每日給藥治療 3 周，檢測(cè) KrasG12C、G12D 等 6 種突變驅(qū)動(dòng)的原位肺腫瘤。結(jié)果表明，該藥物對(duì)所有受試突變型腫瘤均具有顯著且持久的抑制作用，證實(shí)其具備廣譜 KRAS 抑制劑應(yīng)用潛力。

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