RMC-7977（CAS：2765082-12-8）是突破 RAS “不可成藥” 瓶頸的廣譜 RAS (ON) 多選擇性抑制劑，憑借獨(dú)特三元復(fù)合物機(jī)制成為 RAS 驅(qū)動(dòng)腫瘤研究的核心工具分子。

1、RMC-7977 的核心作用原理是什么？

RMC-7977（2765082-12-8）通過兩步機(jī)制發(fā)揮作用：首先與 CYPA 結(jié)合（Kd = 195 nM），形成的二元復(fù)合物可進(jìn)一步以高親和力結(jié)合多種 RAS-GTP 活化蛋白（如 KRAS G12V 的 Kd = 292 μM），形成的三元復(fù)合物可在空間上阻礙 RAS 與 RAF 等下游效應(yīng)蛋白相互作用，進(jìn)而強(qiáng)效抑制 MAPK 信號(hào)通路（p-ERK、p-RSK 表達(dá)水平顯著下調(diào)），同時(shí)通過促進(jìn) PARP 剪切激活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

該作用機(jī)制可靶向抑制 KRAS、NRAS、HRAS 三種亞型的活化形式，覆蓋 G12、G13、Q61 等多位點(diǎn)突變；對(duì) KRAS G12X 突變腫瘤細(xì)胞的增殖抑制中位 EC??僅為 2.40 nM。尤為關(guān)鍵的是，體內(nèi)研究顯示，該化合物可誘導(dǎo)腫瘤組織持續(xù)增殖阻滯并發(fā)生凋亡，而正常組織僅出現(xiàn)短暫增殖減緩，未觀察到凋亡現(xiàn)象，提示其具備優(yōu)異的腫瘤靶向選擇性。

【圖：三元復(fù)合物形成與信號(hào)阻斷機(jī)制示意圖】

2、RMC-7977（2765082-12-8）能用于哪些研究？

①　胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）：在 KPC 基因工程小鼠、患者來源類器官等多種模型中均展現(xiàn)廣譜抗腫瘤活性，單藥干預(yù)可顯著延長(zhǎng)模型生存期，療效優(yōu)于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的聯(lián)合治療方案。

②　非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：針對(duì)攜帶 KRAS G12C 突變合并 STK11 缺陷等共突變的腫瘤模型，可誘導(dǎo)深度且持久的腫瘤消退。

③　急性髓系白血病（AML）：對(duì) FLT3-ITD 與 NRAS 共突變的患者來源異種移植（PDX）模型具有強(qiáng)效抗白血病活性，且可與 FLT3 抑制劑、BCL-2 抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用。

④　逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥：可有效克服腫瘤對(duì) KRAS G12C 抑制劑、FLT3 抑制劑及 BCL-2 抑制劑產(chǎn)生的獲得性耐藥。

⑤　調(diào)控抗腫瘤免疫：在 NRAS 突變黑色素瘤模型中可上調(diào) MHC-Ⅰ 與 PD-L1 表達(dá)，促進(jìn) CD4?/CD8? T 細(xì)胞浸潤；其介導(dǎo)的腫瘤緩解依賴機(jī)體適應(yīng)性免疫，與抗 PD-1 抑制劑聯(lián)用可進(jìn)一步提升抗腫瘤效果。

【圖：RMC-7977（2765082-12-8）在各癌種模型中的抗腫瘤活性概覽】

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