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Nature Neuroscience丨微型化雙光子技術(shù)助力揭示星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控阿爾茨海默病類淋巴功能的新機(jī)制
阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，目前在AD的發(fā)病機(jī)制研究方面逐漸加深，但有限的藥物治療方案僅能夠緩解癥狀，仍缺乏有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療手段。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腦類淋巴系統(tǒng)(又稱為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng))在介導(dǎo)腦脊液流動(dòng)及清除腦內(nèi)代謝廢物方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它促進(jìn)溶質(zhì)從血管周圍間隙(PVS)轉(zhuǎn)運(yùn)至腦膜淋巴管，最終排入外周頸部淋巴結(jié)。其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞終足中的水通道蛋白AQP4的極性定位以及動(dòng)脈搏動(dòng)驅(qū)動(dòng)的血管運(yùn)動(dòng)均可調(diào)節(jié)腦類淋巴效率，盡管在AD動(dòng)物模型和患者中均觀察到類淋巴清除功能障礙，但其背后的機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。
2026年4月15日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院唐亞梅教授、林偉杰教授與中山醫(yī)學(xué)院葉小菁教授合作在Nature Neuroscience在線發(fā)表題為“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca²?-mediated increases in astrocytic cholesterol”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病(AD)早期，星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca²?活動(dòng)異常升高可通過促進(jìn)膽固醇合成、破壞AQP4極性定位并引發(fā)類淋巴清除功能障礙，從而為AD早期干預(yù)提供新的機(jī)制依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。
論文上線截圖
為闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣活動(dòng)異常與類淋巴功能變化之間的關(guān)系，研究人員采用超維景生物的微型化雙光子顯微成像技術(shù)，對(duì)4-5月齡5xFAD小鼠及其野生型同窩對(duì)照進(jìn)行了活體成像。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，5xFAD小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)星形膠質(zhì)細(xì)胞的自發(fā)性Ca²?瞬變頻率顯著升高。進(jìn)一步按活動(dòng)水平將單細(xì)胞分為非過度活躍型(每分鐘0–0.4次事件)和過度活躍型(每分鐘>0.4次事件)后發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠中僅有少數(shù)mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞(15.75%)屬于過度活躍型，而在5xFAD小鼠中，該比例顯著升高至67.05%。同時(shí)，結(jié)合對(duì)比劑的活體9.4T MRI成像結(jié)果顯示，5xFAD小鼠mPFC腦區(qū)的類淋巴流入顯著下降。
為進(jìn)一步探究5xFAD小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca²?調(diào)控異常的功能意義，研究人員在新物體探索任務(wù)中采用微型化雙光子顯微成像技術(shù)進(jìn)行了體內(nèi)Ca²?成像。結(jié)果顯示，在探索新物體過程中，5xFAD小鼠前額葉皮層的星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出顯著升高的Ca²?瞬變頻率，這一現(xiàn)象與非任務(wù)狀態(tài)下的表現(xiàn)一致。而在野生型小鼠中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的Ca²?瞬變活動(dòng)具有時(shí)間協(xié)調(diào)性，而5xFAD小鼠在探索過程中表現(xiàn)出紊亂且隨機(jī)的Ca²?活動(dòng)模式。這些結(jié)果提示，5xFAD小鼠前額葉皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca²?活動(dòng)的異常升高及其時(shí)間協(xié)調(diào)性的破壞，可能參與了早期認(rèn)知缺陷的發(fā)生機(jī)制。
此前的研究證實(shí) Aβ 可激活星形膠質(zhì)細(xì)胞GPCR并調(diào)節(jié)Ca²?信號(hào)傳導(dǎo)，本研究進(jìn)一步確定了 Aβ42 寡聚體(AβO)的作用，發(fā)現(xiàn) AβO 處理能顯著增強(qiáng)小鼠mPFC組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞的自發(fā)性Ca²?瞬變。為驗(yàn)證這種 Aβ 誘導(dǎo)的過度活躍是否依賴 GPCR ，研究人員采用 iβARK(一種源自 β-腎上腺素能受體激酶1的抑制性肽段)選擇性抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中Gq GPCR 介導(dǎo)的Ca²?活性。在原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中，iβARK 表達(dá)有效抑制了ATP刺激誘發(fā)的Ca²?反應(yīng)，提示其能夠抑制Gq偶聯(lián)P2Y受體介導(dǎo)的下游Ca²?信號(hào)。在急性腦組織切片中，由GfaABC1D啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性 iβARK 表達(dá)顯著減弱了 AβO 誘發(fā)的Ca²?過度活躍；而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，iβARK 表達(dá)降低了5xFAD小鼠前額葉皮層的自發(fā)性Ca²?瞬變，證實(shí)了其能夠有效抑制AβO 誘導(dǎo)的Gq信號(hào)激活及其下游Ca²?活動(dòng)異常。
進(jìn)一步結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與功能實(shí)驗(yàn)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，Ca²?活動(dòng)異常增強(qiáng)可通過上調(diào)膽固醇合成，促使AQP4經(jīng)脂筏相關(guān)內(nèi)吞途徑發(fā)生異常再定位，從而破壞其極性分布，最終導(dǎo)致腦清除功能受損。
總的來說：通過抑制 Aβ 誘導(dǎo)的mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca²?過度活躍，可有效恢復(fù)腦類淋巴清除功能、減輕 Aβ 負(fù)荷、并緩解5xFAD小鼠的記憶缺陷。從機(jī)制上看，升高的星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca²?信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)促進(jìn)膽固醇生物合成，從而破壞AQP4的極性并降低動(dòng)脈搏動(dòng)性，最終導(dǎo)致類淋巴清除效率受損，并加速淀粉樣蛋白沉積。這一機(jī)制研究提示，降低腦內(nèi)膽固醇水平、恢復(fù)AQP4極性并改善類淋巴引流功能，可能是減輕 Aβ 沉積與改善認(rèn)知行為障礙的重要干預(yù)方法，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。這些結(jié)果不僅提示他汀類藥物在AD干預(yù)中具有老藥新用的潛力，也為開發(fā)更具特異性的中樞膽固醇代謝干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。
參考文獻(xiàn)
Zhang Z, Li S, Xu L, et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer's disease model mice is driven by Ca²?-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci. Published online April 15, 2026. doi:10.1038/s41593-026-02261-9
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