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孤兒受體GPR84介紹
背景
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族成員具有多種生理作用，因此是開(kāi)發(fā)有效藥物的重要靶點(diǎn)。GPR84是一種獨(dú)特的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，屬于高度保守的視紫紅質(zhì)樣超家族成員。GPR84主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，包括外周的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，以及大腦中的微膠質(zhì)細(xì)胞，被認(rèn)為是多種疾病的潛在治療靶點(diǎn)，包括潰瘍性結(jié)腸炎、纖維化疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及急性呼吸窘迫綜合征。然而，GPR84在這些疾病中具體參與的分子機(jī)制大多尚未被明確描述。GPR84被報(bào)道會(huì)被某些炎癥刺激（如脂多糖LPS和TNFα）上調(diào)，而巨噬細(xì)胞中的GPR84活化則導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌增加、趨化性和吞噬作用。游離脂肪酸（FFAs）是一類獨(dú)特的脂質(zhì)，源自脂解時(shí)的甘油三酯。它們可以通過(guò)一組GPCRs傳遞信號(hào)，參與代謝、炎癥和免疫。中鏈脂肪酸（MCFAs）被認(rèn)為是GPR84潛在的內(nèi)源性配體。此外，合成激動(dòng)劑和受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)為分析配體-GPR84復(fù)合物結(jié)構(gòu)和研究GPR84廣泛的生物學(xué)功能提供了寶貴的藥理學(xué)工具。
GPR84的結(jié)構(gòu)與功能
GPR84是一個(gè)位于人類染色體12q13.13上的基因，是一種類視紫紅質(zhì)的A類GPCR。盡管該受體能夠通過(guò)疏水相互作用結(jié)合 GPR84 的跨膜結(jié)構(gòu)域口袋，引發(fā)受體構(gòu)象變化，從而啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)合并響應(yīng)中鏈脂肪酸（MCFA），特別是十烷酸（C10）、十烷酸（C11）和十二酸（C12），以及一系列羥基化的MCFA，GPR84 仍被描述為“A 類孤兒”受體，這是因?yàn)镸CFAs激活受體的效力較低。此外，GPR84還可結(jié)合外源性配體包括人工合成的小分子激動(dòng)劑和部分藥物衍生物。這類配體具有高親和力和特異性，常被用于基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)。
不同的GPR84激動(dòng)劑已被證明能誘導(dǎo)不同的下游通路，例如Gαi/o 偶聯(lián)通路、 G15/16或β-Arrestin信號(hào)通路啟動(dòng)下游信號(hào)。
Figure 1.通過(guò)G蛋白偶聯(lián)和arrestin招募實(shí)現(xiàn)GPR84信號(hào)傳導(dǎo)。激動(dòng)劑激活后，GPR84可通過(guò)與（a）Gi/o（b） G15/16或（C）通過(guò)招募β-Arrestin蛋白。紅框代表激動(dòng)劑，黃框代表偏置激動(dòng)劑被黃色矩形包圍，藍(lán)框代表抑制劑。
靶向GPR84的藥物研發(fā)進(jìn)展
GPR84 作為連接代謝與免疫的關(guān)鍵分子，其靶向藥物開(kāi)發(fā)已從基礎(chǔ)研究邁向臨床應(yīng)用，尤其在炎癥性疾病領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。目前藥物研發(fā)多聚焦于小分子化藥，大部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
關(guān)于GPR84在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示:
GPR84的細(xì)胞模型
為助力GPR84靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開(kāi)發(fā)了GPR84 CHO、GPR84 β-Arrestin CHO細(xì)胞篩選模型，產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下：
GPR84 CHOCBP71595
Figure 2. HTRF cAMP Assay with GPR84 CHO( C32).
GPR84 β-Arrestin CHOCBP71596
Figure 3. Dose Response of Agonists in GPR84 β-Arrestin CHO(C48).
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