SPDP-Val-Cit-PAB-PNP（SPDP-纈氨酸-瓜氨酸-PAB-對硝基苯酚）

SPDP-Val-Cit-PAB-PNP 是一種可裂解的ADC（抗體-藥物偶聯(lián)物）雙功能連接子，集成了硫醇反應(yīng)性偶聯(lián)、組織蛋白酶B響應(yīng)性酶切和對硝基苯酚活性酯三大核心功能于一體。

外觀為白色至淡黃色固體，純度≥95%（HPLC），CAS號3047198-18-2（另有CAS 159857-81-5），分子式C??H??N?O?S?，分子量741.84。需在-20℃以下避光、干燥保存，避免反復(fù)凍融，保質(zhì)期約1年。溶于DMSO、DMF、DCM等有機溶劑。

基本組成

SPDP（N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯） 是硫醇特異性共價連接基團，能夠與蛋白質(zhì)（抗體）上的半胱氨酸殘基的巰基（-SH）發(fā)生取代反應(yīng)，形成穩(wěn)定的二硫鍵（-S-S-）。該二硫鍵在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，但進入細胞后可被胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽（GSH，約2-10 mM）還原斷裂，實現(xiàn)第一重可控釋放。

Val-Cit（纈氨酸-瓜氨酸二肽） 是蛋白酶可切割序列，被組織蛋白酶B（Cathepsin B）特異性識別并切割。組織蛋白酶B主要存在于溶酶體中，因此Val-Cit序列確保藥物僅在靶細胞被內(nèi)吞進入溶酶體后才被釋放，極大降低了系統(tǒng)毒性。這是第二重酶響應(yīng)性可控釋放。

PAB（對氨基芐基） 是經(jīng)典的自消除間隔臂，連接藥物與Val-Cit二肽。在Val-Cit被組織蛋白酶B切割后，PAB發(fā)生1,6-自消除反應(yīng)，釋放出游離的藥物分子，無需額外酶參與。

PNP（對硝基苯基碳酸酯） 是優(yōu)良的離去基團，其碳酸酯鍵極易受到親核試劑（如伯胺-NH?）的攻擊，從而與藥物分子上的氨基高效偶聯(lián)，形成穩(wěn)定的氨基甲酸酯鍵。PNP的高反應(yīng)活性使偶聯(lián)條件溫和、效率高。

核心功能

第一，SPDP端提供硫醇特異性偶聯(lián)能力，可與抗體上的還原態(tài)半胱氨酸巰基高效反應(yīng)，形成二硫鍵連接，偶聯(lián)位點明確、反應(yīng)專一。

第二，Val-Cit-PAB提供雙重可裂解釋放機制。第一重：SPDP二硫鍵在胞內(nèi)還原環(huán)境（GSH）下斷裂；第二重：Val-Cit被溶酶體中的組織蛋白酶B切割，隨后PAB自消除釋放游離藥物。雙重機制確保藥物僅在靶細胞內(nèi)精準(zhǔn)釋放。

第三，PNP碳酸酯端提供高活性胺基反應(yīng)性，可與含伯胺的藥物分子（如MMAE、MMAF、DM1等）在溫和條件下高效偶聯(lián)，偶聯(lián)效率遠高于普通NHS酯。

第四，整體設(shè)計兼顧了血漿穩(wěn)定性與胞內(nèi)高效釋放。Val-Cit-PAB序列在血漿中極其穩(wěn)定（半衰期長），不會發(fā)生提前釋放，這是其相比非可裂解連接子的較大優(yōu)勢之一。

主要應(yīng)用

一是ADC藥物合成。SPDP-Val-Cit-PAB-PNP是構(gòu)建ADC藥物的黃金標(biāo)準(zhǔn)連接子之一。首先，SPDP端與抗體的半胱氨酸反應(yīng)，將連接子固定在抗體上；然后，PNP端與含伯胺的細胞毒性藥物（如MMAE）反應(yīng)，完成藥物偶聯(lián)。最終得到的ADC在血液循環(huán)中穩(wěn)定，被靶細胞內(nèi)吞后在溶酶體中通過Cathepsin B切割釋放活性藥物。

二是可裂解生物偶聯(lián)。利用SPDP與抗體巰基的專一性反應(yīng)，實現(xiàn)抗體的定點偶聯(lián)，再通過PNP與藥物胺基反應(yīng)，構(gòu)建均一性高的ADC產(chǎn)品。相比隨機偶聯(lián)（如賴氨酸偶聯(lián)），SPDP定點偶聯(lián)的DAR值（藥物抗體比）更均一，藥代動力學(xué)更可控。

三是蛋白質(zhì)標(biāo)記與修飾。SPDP端可與任何含游離巰基的蛋白質(zhì)反應(yīng)，PNP端可與含伯胺的熒光探針、生物素等反應(yīng)，實現(xiàn)蛋白質(zhì)的雙功能標(biāo)記。

四是藥物釋放機制研究。利用Val-Cit-PAB的酶切特性，研究溶酶體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)，優(yōu)化ADC的連接子設(shè)計。

五是PROTACs合成。作為連接子將E3泛素連接酶配體與靶蛋白配體連接，Val-Cit的可裂解特性可用于研究PROTAC的降解機制。

注意事項

僅供科研使用，不可用于人體實驗或臨床治療。操作時避免與皮膚和眼睛直接接觸，遵守實驗室安全操作規(guī)程。PNP碳酸酯對水分敏感，需在干燥環(huán)境中儲存和使用。SPDP二硫鍵對還原劑敏感，避免與DTT、TCEP等同時存放。

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