2026年3月12日，由西班牙國(guó)家癌癥研究中心Eva Gonzalez-Suarez教授研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖期刊Science在線發(fā)表題為：Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis的論文。研究發(fā)現(xiàn)下丘腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) Rank 信號(hào)通路調(diào)控 GnRH 神經(jīng)元功能，進(jìn)而控制整個(gè)下丘腦 - 垂體 - 性腺軸（HPG 軸）。證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) Rank 信號(hào)調(diào)控生殖成熟和生育能力。

下丘腦?垂體?性腺軸（HPG 軸）調(diào)控青春期發(fā)育、性成熟及生育能力。本研究證實(shí)，下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)核因子κB受體活化因子（RANK）信號(hào)通路調(diào)控HPG軸。在小鼠中，全身敲除或特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞 RANK，會(huì)通過(guò)改變促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元功能，引發(fā)低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。此外，研究人員在低促性腺激素性性腺功能減退癥患者中檢出 RANK 基因罕見(jiàn)變異。研究者檢查了564名先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）患者，其中6人攜帶稀有RANK基因變異，13.1%的患者存在相關(guān)致病性變異。

RANK 缺失后的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，正中隆起區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞活化異常、形態(tài)發(fā)生改變，致使小膠質(zhì)細(xì)胞與 GnRH 神經(jīng)末梢投射的接觸及吞噬作用減少，同時(shí)削弱 GnRH 神經(jīng)元對(duì)吻素（kisspeptin）的應(yīng)答能力。綜上，本研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò) RANK 信號(hào)調(diào)控 GnRH 神經(jīng)元功能，該機(jī)制對(duì)生殖成熟及生育能力具有潛在重要意義。

論文截圖

RANK：核因子 κB 受體活化因子，英文全稱：Receptor Activator of Nuclear Factor?κB。一種細(xì)胞膜受體蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族。經(jīng)典已知功能：調(diào)控破骨細(xì)胞分化、骨代謝、免疫穩(wěn)態(tài)。本文新發(fā)現(xiàn)：下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá) RANK，通過(guò) RANK 信號(hào)調(diào)控GnRH 神經(jīng)元，進(jìn)而影響青春期發(fā)育、性成熟、生育能力；RANK 突變 / 缺失可導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。

GnRH：促性腺激素釋放激素，別名：黃體生成素釋放激素（LHRH），英文全稱：Gonadotropin?Releasing Hormone。由下丘腦GnRH 神經(jīng)元分泌，是 下丘腦?垂體?性腺軸（HPG 軸） 的核心啟動(dòng)分子。作用于垂體，促使垂體分泌促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH），進(jìn)而調(diào)控性腺發(fā)育、青春期啟動(dòng)、性成熟、排卵 / 精子生成、生育能力。本文發(fā)現(xiàn)：小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò) RANK 信號(hào)調(diào)節(jié) GnRH 神經(jīng)元功能；RANK 異常會(huì)導(dǎo)致 GnRH 功能受損 → 低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）。

引言

大腦通過(guò)連接下丘腦、垂體與性腺的激素通訊網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控性成熟、青春期發(fā)育及生育能力。下丘腦?垂體?性腺軸功能紊亂會(huì)導(dǎo)致青春期延遲或缺失，孕育耽誤。促性腺激素釋放激素（GnRH）是哺乳動(dòng)物生殖功能的核心調(diào)控因子，由下丘腦 GnRH 神經(jīng)元以脈沖形式分泌；該神經(jīng)肽于正中隆起處釋放，調(diào)控垂體激素分泌與性腺功能。盡管吻素神經(jīng)元是調(diào)控 GnRH 神經(jīng)元活性的主要因子，但腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞 —— 小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，目前仍尚不明確。

原理

核因子 κB 受體活化因子（RANK）信號(hào)通路在骨骼、免疫系統(tǒng)及乳腺生物學(xué)中的作用已得到充分證實(shí)。該通路受性激素嚴(yán)格調(diào)控，且 RANK 基因變異與初潮及絕經(jīng)時(shí)間相關(guān)。在大腦中，RANK 主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，可在神經(jīng)炎癥過(guò)程中調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能。鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞在塑造神經(jīng)元環(huán)路中的新興作用，本研究探究小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi) RANK 信號(hào)是否參與調(diào)控 GnRH 神經(jīng)元功能與生育能力。

結(jié)果

本研究采用多種互補(bǔ)的基因修飾小鼠模型，發(fā)現(xiàn)胚胎期或青春期全身敲除或小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除Rank基因，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的生殖功能缺陷。這類小鼠表現(xiàn)為循環(huán)性激素水平降低、性成熟延遲及不育，與人類罕見(jiàn)生殖疾病 —— 低促性腺激素性性腺功能減退癥的核心表型一致。值得注意的是，我們?cè)谠擃惢颊唧w內(nèi)檢出 RANK 基因罕見(jiàn)變異，證實(shí) RANK 信號(hào)在人類生殖生理中功能保守。

Rank基因敲除后的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞活化異常，同時(shí)伴隨正中隆起區(qū)域形態(tài)學(xué)改變。Rank缺失會(huì)降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性，減少小膠質(zhì)細(xì)胞?GnRH 神經(jīng)元間的相互作用及對(duì) GnRH 神經(jīng)末梢投射的吞噬，并削弱 GnRH 神經(jīng)元對(duì)吻素刺激的應(yīng)答能力。

結(jié)論

本研究證實(shí)，下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)調(diào)控 GnRH 神經(jīng)元功能及生育能力至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn) RANK 信號(hào)通路是維持小膠質(zhì)細(xì)胞正?；罨?、保障 GnRH 神經(jīng)元有效功能的關(guān)鍵通路。上述結(jié)果揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞 RANK 信號(hào)調(diào)控性成熟與生育能力的全新機(jī)制。

小膠質(zhì)細(xì)胞 RANK 缺失會(huì)改變正中隆起內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)與形態(tài)，減少 GnRH?小膠質(zhì)細(xì)胞間的接觸，并損害 GnRH 神經(jīng)元功能。這進(jìn)而會(huì)破壞垂體?性腺軸的功能。Rank缺失時(shí)（Rank-）：小膠質(zhì)細(xì)胞活性和形態(tài)改變（體積減小、突起減少、胞體增大） → 與GnRH神經(jīng)末梢接觸減少 → GnRH神經(jīng)元對(duì)kisspeptin響應(yīng)失靈 → GnRH脈沖減少 → 垂體收不到信號(hào) → 性腺停工 → 發(fā)育延遲，孕育影響。

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原始文獻(xiàn)

Alejandro Collado-Sole et al.,Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.Science392,eaeb6999(2026).DOI:10.1126/science.aeb6999