小核酸藥物憑借其技術(shù)特點(diǎn)成為近年來新藥研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)，是目前發(fā)展最為迅猛的基因療法之一。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，小核酸藥物能夠從源頭進(jìn)行干預(yù)，具有靶點(diǎn)篩選快、治療效率高、不易產(chǎn)生耐藥性、效果持久、藥物毒性低、特異性強(qiáng)、研發(fā)成功率高等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為將帶來“除小分子藥和抗體藥"之外的第三次制藥浪潮。

然而，作為新的一類藥物分子，小核酸藥物極性大、帶電荷、需要借助化學(xué)修飾和遞藥系統(tǒng)改善成藥性，因而具有不同于化學(xué)小分子和抗體藥物的藥理學(xué)特性，為小核酸藥物早期研發(fā)帶來新挑戰(zhàn)?；诖?，本文將結(jié)合小核酸藥物的特點(diǎn)闡述其體外研究方案并提供可能的解決策略，以供參考。

Keywords：Oligonucleotides、siRNA、ASO、Aptamer、miRNA、saRNA、mRNA、AOC、LNP、GalNAc、Cellular Uptake、Endosomal Escape

一、小核酸藥物簡介

小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物（Oligonucleotides, ONs），指長度一般為18-30nt的可成藥的寡核苷酸。小核酸藥物包括小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）、反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）、微小RNA（microRNA, miRNA）、小激活RNA（small activating RNA, saRNA）、信使RNA（messenger RNA, mRNA）、核酸適配體（Aptamer）和抗體核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates, AOC）等。當(dāng)前研究的重點(diǎn)主要集中于ASO、siRNA 和Aptamer這三種小核酸藥物上。不同的寡核苷酸作用機(jī)制不同（圖1），它們?cè)诎l(fā)病的不同階段發(fā)揮抑制劑的作用，ASO和siRNA作用于靶mRNA水平；Aptamer則直接抑制參與發(fā)病蛋白的活性。它們的共同點(diǎn)均為通過干預(yù)靶基因的表達(dá)以達(dá)到實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的。

圖1 寡核苷酸的作用機(jī)制及作用位點(diǎn)（來源：Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities）

綜上，作用機(jī)理使得小核酸藥物擁有諸多優(yōu)勢(shì)：治療效率高、靶向特異性強(qiáng)、藥物毒性小、治療領(lǐng)域廣泛等，而且與小分子藥物和抗體藥相比，小核酸藥物研發(fā)周期短、不易產(chǎn)生耐藥性、效果持久、研發(fā)成功率較高，被認(rèn)為是繼小分子藥和抗體藥后推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變革的第三代制藥創(chuàng)新技術(shù)，已有越來越多的醫(yī)藥企業(yè)投入到小核酸藥物的創(chuàng)新研發(fā)中。

二、小核酸上市藥物現(xiàn)狀

 近年來FDA已批準(zhǔn)了多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。截至2023年，全球共計(jì)有16款小核酸藥物獲批上市，其中，10款為ASO藥物；5款為siRNA藥物，1款是Aptamer藥物。但有2款早期ASO藥物與1款A(yù)ptamer藥物由于銷售額過低等原因而退市，目前仍在市場的有8款A(yù)SO和5款siRNA藥物。

表1 全球已上市的小核酸藥物一覽

三、小核酸藥物研究難點(diǎn)

小核酸藥物與小分子和抗體藥物相比，分子結(jié)構(gòu)、作用靶標(biāo)、半衰期、分布、代謝、DDI和免疫原性都存在較大不同，這給小核酸藥物的藥性評(píng)價(jià)研究帶來了極大的挑戰(zhàn)。

此外，小核酸藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用，需要克服多種障礙，如結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易被體內(nèi)的核酸酶降解；分子結(jié)構(gòu)較大且?guī)ж?fù)電荷，穿透細(xì)胞膜難度大，很難滲透到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效；從內(nèi)吞體逃逸到細(xì)胞質(zhì)中的逃逸效率低；具有免疫原性，激活人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)等。隨著技術(shù)發(fā)展，以上部分難題已經(jīng)有較好的解決方法，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)技術(shù)的突破對(duì)寡核苷酸藥物的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。其中化學(xué)修飾，如磷酸骨架、核糖、堿基修飾等可以避免核酸藥物被核酸酶降解，而高效安全的遞送系統(tǒng)，如目前應(yīng)用較成功的遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)納米顆粒(lipid nanoparticle，LNP)包裹技術(shù)及與特定配體結(jié)合實(shí)現(xiàn)靶向遞送(如N-乙酰半乳糖胺，GalNAc)可以使核酸藥物精準(zhǔn)地靶向目標(biāo)細(xì)胞并提高細(xì)胞攝取效率，使核酸藥物發(fā)揮治療功能。

目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)、歐洲藥品管理局 (EMA) 和美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 均尚無專門針對(duì)寡核苷酸藥物的指導(dǎo)原則和技術(shù)指南, NMPA提出寡核苷酸是化學(xué)合成藥物, 雖然具備生物制品的屬性, 但仍按新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行監(jiān)管。但目前已上市的寡核苷酸藥物通常參考生物大分子對(duì)藥物的免疫原性進(jìn)行的考查。因此在寡核苷酸核酸類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)新化學(xué)實(shí)體及大分子涉及的相關(guān)實(shí)驗(yàn)都需要考慮，比生物大分子藥物更為復(fù)雜。

四、小核酸藥物體外研究解決方案

小核酸藥物的體外研究通?？蓮捏w外代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合、靶細(xì)胞結(jié)合和攝取、內(nèi)體逃逸、靶細(xì)胞效應(yīng)評(píng)價(jià)、藥物與藥物相互作用（DDI）與遺傳毒性等方面進(jìn)行考察。

4.1 體外代謝穩(wěn)定性

與傳統(tǒng)小分子藥物一樣，小核酸藥物在臨床前研究階段，通常需要進(jìn)行體外代謝穩(wěn)定性研究。目前所有已上市的小核酸藥物均在申報(bào)材料中提交了藥物的體外代謝研究報(bào)告，以闡明藥物的代謝行為。小核酸藥物主要被血漿和組織中廣泛存在的核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶所代謝，而不是通過肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶代謝。核酸外切酶作用于鏈的末端，導(dǎo)致單核苷酸的釋放，而核酸內(nèi)切酶則在鏈內(nèi)裂解，產(chǎn)生不同長度的鏈。目前上市的小核酸藥物大部分被肝臟迅速攝取，小部分分布在其他組織，在肝臟或其他組織中經(jīng)由核酸酶代謝。因此，小核酸藥物的體外代謝穩(wěn)定性研究，可以采用肝臟代謝系統(tǒng)、血液循環(huán)介質(zhì)、核酸酶及靶組織相關(guān)基質(zhì)等試驗(yàn)體系。

通過將不同的試驗(yàn)系統(tǒng)與小核酸藥物共孵育一定時(shí)間后檢測，可獲得小核酸藥物在不同系統(tǒng)中的代謝穩(wěn)定性情況。小核酸藥物的代謝產(chǎn)物可能具有活性或者毒性，所以也需要對(duì)其代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析研究?？捎肔C-MS的方法檢測小核酸原藥或者代謝產(chǎn)物，高分辨率質(zhì)譜(HRMS)，比如飛行時(shí)間質(zhì)譜TOF，具有較高的分辨率、靈敏度、特異性和質(zhì)量精確度等特性，可采用全掃描和多種方式的離子掃描對(duì)未知代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。樣品前處理可采用液液萃?。↙iquid-Liquid Extraction，LLE）和固相萃?。⊿olid-Phase Extraction，SPE）兩種方式，其中SPE是生物基質(zhì)中提取小核酸藥物使用的方法。將樣品加載到被充分活化之后的SPE柱或板后，用淋洗液將蛋白質(zhì)等干擾物質(zhì)洗脫，隨后用洗脫液將寡核苷酸相關(guān)組分洗脫下來，用于LC-MS分析。

4.2 血漿蛋白結(jié)合

在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中常同時(shí)存在結(jié)合型與游離型，而只有游離型藥物才具有藥物活性。血漿蛋白結(jié)合率（plasma protein binding, PPB）實(shí)驗(yàn)的主要目的即是測定藥物與血漿蛋白的結(jié)合程度，即藥物進(jìn)入血液后，與血漿蛋白結(jié)合的藥量占血液藥物總量的比率?。血漿蛋白結(jié)合率反映了藥物在體內(nèi)的分布情況，對(duì)于評(píng)估藥物的療效和副作用具有重要意義。?

血漿蛋白結(jié)合對(duì)于ASO性能的影響包括組織分布和組織遞送、細(xì)胞攝取、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、藥效和毒性。ASO的親水性和序列特征可以影響它的蛋白結(jié)合程度及結(jié)合速度。低蛋白結(jié)合的ASO，其細(xì)胞攝取能力也比較低，且腎清除率較高。而對(duì)于GalNAc-siRNA來講，尚未有明確報(bào)道與血漿蛋白結(jié)合的藥理作用及對(duì)PK和藥效的影響。但當(dāng)有以下幾種情形時(shí)，需要對(duì)其血漿PPB和血液PK之間的關(guān)系進(jìn)行監(jiān)測：（1）包含新的化學(xué)修飾、連接體、配體、賦形劑；（2）包含尚未在臨床批準(zhǔn)的藥物中進(jìn)行檢測的制劑；（3）有理由認(rèn)為血漿游離藥物濃度可以影響PK、PD和/或安全性。

目前已報(bào)道的血漿蛋白結(jié)合測定方法中，ASO有超濾法（Ultrafiltration, UF）和超速離心法（Ultracentrifugation, UC），siRNA主要有超濾法和凝膠電泳遷移法(Electrophoretic Mobility Shift Assay，EMSA)。

超濾法可以在純血漿中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，不必稀釋血漿，同時(shí)保證實(shí)驗(yàn)過程中體系的pH接近于生理pH值。超濾法需要注意的是，如果寡核苷酸的分子量接近超濾管過濾器的截留分子量上限，回收率則會(huì)偏低。另外，寡核苷酸與小分子量的蛋白發(fā)生結(jié)合且通過了濾膜，則PPB與真實(shí)值會(huì)出現(xiàn)偏差。

超速離心法是使用超高速離心沉淀蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合的藥，通過比較無蛋白上清液和完整的藥物的濃度來計(jì)算游離分?jǐn)?shù)。其成本相對(duì)較高，在超速離心的作用下可能改變化合物的結(jié)合平衡。

EMSA法通常使用天然聚丙烯酰胺凝膠電泳 (PAGE) 或瓊脂糖凝膠電泳，從結(jié)合復(fù)合物中分離游離的核酸；需要注意的是，樣品需要用專門的上樣溶液對(duì)血漿進(jìn)行稀釋，蛋白結(jié)合率的準(zhǔn)確度是否會(huì)受到稀釋液的組成成分的影響有待考察；另外，核酸染色的靈敏度也會(huì)影響最終的結(jié)果。

4.3 靶細(xì)胞結(jié)合和攝取

小核酸藥物必須進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮藥理作用。藥物與靶細(xì)胞表面的蛋白結(jié)合，會(huì)從血漿中迅速清除，使其直接分布于血管外，被組織攝取，然后，通過組織細(xì)胞內(nèi)吞內(nèi)化至核內(nèi)體，然后從早期核內(nèi)體中釋放出來，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核靶向mRNA，繼而發(fā)揮藥效。因此，需要評(píng)估小核酸藥物和靶細(xì)胞的結(jié)合和攝取情況。通常是將小核酸藥物進(jìn)行熒光標(biāo)記，然后和靶細(xì)胞進(jìn)行孵育培養(yǎng)，通過共聚焦熒光成像或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。

4.4 內(nèi)體逃逸（Endosomal Escape）

內(nèi)體（Endosome），也稱為內(nèi)涵體或內(nèi)吞體，是通過細(xì)胞膜的內(nèi)吞過程形成的小囊泡，用于捕獲并運(yùn)輸細(xì)胞外小核酸藥物。當(dāng)藥物被細(xì)胞攝取時(shí)，它們經(jīng)常被包裹在這些內(nèi)體中。然而，要使藥物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，它們必須從內(nèi)體中“逃逸"到細(xì)胞質(zhì)或其他細(xì)胞器中。如果藥物不能及時(shí)從內(nèi)體中逃逸，內(nèi)體可能會(huì)與溶酶體融合。溶酶體含有能夠分解許多生物分子的酶，這可能導(dǎo)致小核酸藥物被降解，從而失去其治療效果。然而，小核酸藥物的內(nèi)體逃逸效率較低，內(nèi)體所含的脂質(zhì)雙層可能捕獲并保留約99%的RNA分子并導(dǎo)致其降解。據(jù)研究，僅有0.3-1%的小RNA偶聯(lián)物能夠自內(nèi)體逃脫進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部，而ASO藥物的內(nèi)體逃逸效率也僅有1%左右。

因此，在小核酸藥物研發(fā)早期，需要評(píng)估其內(nèi)體逃逸效率。試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂蛇x擇人和動(dòng)物的原代細(xì)胞等。通過觀察熒光顯微鏡下細(xì)胞內(nèi)的熒光信號(hào)分布，可以判斷在研小核酸藥物是否能夠從溶酶體中逃逸。如果小核酸藥物與溶酶體標(biāo)記染料共定位，說明其主要存在于溶酶體中，尚未發(fā)生溶酶體逃逸；如果觀察到在研小核酸藥物的熒光信號(hào)分布在溶酶體之外的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核等區(qū)域，且與溶酶體標(biāo)記染料的分布不重疊，則表明其發(fā)生了溶酶體逃逸。

此外，還可以通過定量分析熒光強(qiáng)度的方法來進(jìn)一步評(píng)估溶酶體逃逸的效率。例如，使用圖像分析軟件測量細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域（如溶酶體、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核）的熒光強(qiáng)度，并計(jì)算在研小核酸藥物在溶酶體和非溶酶體區(qū)域的熒光強(qiáng)度比值，從而定量地比較不同實(shí)驗(yàn)組之間溶酶體逃逸的差異。

4.5 靶細(xì)胞效應(yīng)評(píng)價(jià)（體外藥效學(xué)）

體外評(píng)價(jià)小核酸藥物的靶細(xì)胞效應(yīng)主要是進(jìn)行靶標(biāo)mRNA和靶蛋白的評(píng)估及細(xì)胞表型和功能性干擾的評(píng)估。對(duì)于mRNA和蛋白質(zhì)水平的評(píng)估可通過RT-qPCR和Western Blot的方法，而細(xì)胞表型和功能性干擾的評(píng)估主要是考察細(xì)胞的增值和凋亡等情況及蛋白質(zhì)修飾、蛋白-蛋白相互作用等。

4.6 藥物與藥物相互作用（DDI）

小核酸類藥物主要經(jīng)核酸外切酶或內(nèi)切酶代謝, 不太可能是CYPP450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑。和單抗藥物類似,一般情況下, 小核酸藥物不是必須要開展常規(guī)的藥物相互作用研究。PS骨架修飾的ASOs具有較高的血漿蛋白結(jié)合率, 但是它和非極性的化學(xué)小分子與血漿蛋白結(jié)合的位點(diǎn)并不相同,再考慮到血漿蛋白在人體中含量豐富,不太可能因血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)的競爭而引起藥物相互作用。如果小核酸藥物靶向的mRNA涉及CYP酶形成的轉(zhuǎn)錄翻譯上游過程,那就需要開展相應(yīng)的DDI研究。另外，如果小核酸藥物主要通過腎臟以原形排除，在體外評(píng)估寡核苷酸藥物是否為腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體底物非常重要。

總體來說，目前缺乏小核酸藥物相關(guān)的DDI指導(dǎo)原則，更為提倡像小分子藥物一樣，盡可能多的體外評(píng)估其DDI風(fēng)險(xiǎn)。如果申辦方未對(duì)小核酸藥物導(dǎo)致的藥物-藥物相互作用進(jìn)行體外評(píng)估，則應(yīng)給出充分的說明。

4.7 體外遺傳毒性評(píng)估

就寡核苷酸自身性質(zhì)而言，小核酸藥物一般不會(huì)引起遺傳毒性，且目前的藥物均為陰性結(jié)果，但寡核苷酸安全工作組( OSWG) 遺傳毒理委員會(huì)仍認(rèn)為對(duì)于新的寡核苷酸藥物有必要進(jìn)行遺傳毒性實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樾揎椀膯误w可能從寡核苷酸代謝時(shí)釋放出來并整合到DNA中，理論上會(huì)導(dǎo)致鏈終止、錯(cuò)誤編碼和/或錯(cuò)誤復(fù)制或修復(fù)；另外，該委員會(huì)推薦選用 ICH S2( R1) 指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)“組合 1"考察小核酸藥物的遺傳毒性，即2項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)，Bacterial Reverse Mutation Test，即Ames Test + 哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)，In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test，或小鼠淋巴瘤TK基因突變實(shí)驗(yàn)，TK Gene Mutation Test）與1項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)或染色體畸變實(shí)驗(yàn))

   由上可知，小核酸藥物體外研究中多方面會(huì)用到細(xì)胞模型，比如靶細(xì)胞結(jié)合和攝取、內(nèi)體逃逸效率評(píng)估及靶細(xì)胞效應(yīng)評(píng)價(jià)等，因此，合適的細(xì)胞模型對(duì)于小核酸藥物體外研究至關(guān)重要。需要注意的是，小核酸藥物體外研究對(duì)于細(xì)胞模型提出了新的要求：

GalNAc-siRNA需要2-3周才能達(dá)到最大的RNAi反應(yīng)；

常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞其靶基因表達(dá)模式發(fā)生改變；

常規(guī)2D培養(yǎng)的原代肝細(xì)胞其ASGPR表達(dá)模式改變；

靶細(xì)胞效應(yīng)評(píng)價(jià)：常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞不能代表體內(nèi)細(xì)胞的表型。

由此可見，常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞無法滿足小核酸藥物研究的需要，IPHASE作為體外研究生物試劑，現(xiàn)以人、猴、犬、大鼠及小鼠等多種屬貼壁原代肝細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞為研究基礎(chǔ)，開發(fā)出HepatoMax肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)和HepatoCon培養(yǎng)基系統(tǒng)以及用于3D細(xì)胞模型，包括細(xì)胞球狀體（Spheroids）和類器官（Organoids）培養(yǎng)的超低吸附培養(yǎng)板及基質(zhì)膠、培養(yǎng)基等產(chǎn)品，旨在為廣大科研工作者提供更為合適的小核酸藥物體外研究細(xì)胞模型。

肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以延長細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間，維持增強(qiáng)細(xì)胞活性，增加細(xì)胞表達(dá)量，是理想的siRNA介導(dǎo)的基因敲除研究模型，有助于闡明各研究領(lǐng)域的肝細(xì)胞機(jī)制以及新型RNA療法的體外安全性和有效性研究。而細(xì)胞球狀體（Spheroids）和類器官（Organoids）等3D細(xì)胞模型能夠更加準(zhǔn)確地模擬體內(nèi)細(xì)胞環(huán)境和組織結(jié)構(gòu)，可以體外長時(shí)間培養(yǎng)并保持基因穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)真實(shí)的細(xì)胞生物學(xué)功能，也是小核酸藥物體外研究的理想的細(xì)胞模型。

綜上所述，小核酸藥物憑借其優(yōu)勢(shì)及研發(fā)取得的多項(xiàng)突破性成果，已成為全球投資新風(fēng)口和生物制藥必爭之地，將帶來第三次藥物研發(fā)浪潮。體外研究在小核酸藥物研發(fā)過程中無比重要，IPHASE可提供完整的小核酸藥物體外研究“一站式"解決方案產(chǎn)品，助力廣大科研工作者在此次制藥浪潮中“披荊斬棘，乘風(fēng)破浪"！

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