兼顧規(guī)模與精度：用于先導(dǎo)物優(yōu)化篩選與探索性毒理學(xué)的肝臟微生理系統(tǒng)（Liver MPS）

本文摘要：CN Bio肝臟MPS兼具高通量篩選與深度毒理分析能力：Liver-48用于先導(dǎo)物毒性初篩，快速經(jīng)濟(jì)；Liver-12解析DILI分子機(jī)制，貼近人體反應(yīng)，助力臨床前安全評價與準(zhǔn)確的研發(fā)決策。

關(guān)鍵詞：肝臟MPS、肝微生理系統(tǒng)、肝臟微生理系統(tǒng)、藥物誘導(dǎo)肝損傷、DILI、先導(dǎo)物篩選、毒理機(jī)制、臨床前評價、Liver-48、Liver-12、生理相關(guān)性、PhysioMimix

本文為CN Bio在SOT2026毒理學(xué)博覽會上的三張海報之一，如需原文可聯(lián)系曼博生物獲取。

圖：SOT2026年會暨毒理學(xué)博覽會

本文亮點(diǎn)

建立Liver-48高通量篩選+Liver-12深度解析的雙肝臟MPS體系，兼顧快速初篩與機(jī)制深挖，可準(zhǔn)確還原人體肝損傷反應(yīng)、捕捉供體差異及劑量/時間依賴性毒性，快速經(jīng)濟(jì)、貼近真實(shí)生理，為藥物臨床前安全評價提供高轉(zhuǎn)化價值的可靠模型。

一、候選藥物安全性篩選和探索性毒理學(xué)的雙利器

預(yù)測臨床安全性是藥物研發(fā)的關(guān)鍵瓶頸，臨床前模型轉(zhuǎn)化性不足，常導(dǎo)致藥物研發(fā)后期失敗。微生理系統(tǒng)（MPS，即器官芯片）通過長期培養(yǎng)并深度解析人體微組織，可直接關(guān)聯(lián)人類生理，為該挑戰(zhàn)提供解決方案。本文展示肝臟MPS在藥物誘導(dǎo)肝損傷（DILI）評估中的兩大應(yīng)用場景：

1.Liver-48板：用于先導(dǎo)物毒性風(fēng)險及供體特異性風(fēng)險的高通量篩選；

2.Liver-12板：用于不良事件的深度機(jī)制解析。

二、肝臟DILI評估：Liver-48與Liver-12雙板體系實(shí)驗(yàn)流程

采用PhysioMimix Core系統(tǒng)的Liver-12與Liver-48板，在灌注條件下，將人原代肝細(xì)胞（PHH）與庫普弗細(xì)胞（KC）培養(yǎng)于工程化支架上，形成微組織，培養(yǎng)周期8–14天，見圖一。

· Liver-48：設(shè)置3–7個化合物濃度梯度，給藥4天，設(shè)0.1% DMSO為溶劑照；

· Liver-12：采用三種工具藥物（雙氯芬酸、曲格列酮、吡格列酮），按臨床等效濃度（CEC）及1.5×CEC給藥10天，設(shè)0.1% DMSO為溶劑對照；

· 所有處理隨機(jī)排布，每組設(shè)三重復(fù)。

圖1.PhysioMimix可維持Liver-48/Liver-12肝臟微組織

A：PhysioMimix（控制器+docking擴(kuò)展底座+driver驅(qū)動器）

B：Liver-48板

C：Liver-12板

D：肝芯片截面：3D肝細(xì)胞支架、流體流、微型泵

E：Liver-48/Liver-12微組織染色：白蛋白（綠）、肌動蛋白（紅）、細(xì)胞核（藍(lán)）

三、Liver-48板：用于先導(dǎo)物毒性風(fēng)險及供體特異性風(fēng)險的高通量篩選

1.Liver-48可生成功能穩(wěn)定的肝臟微組織，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖2。

圖2.Liver-48可生成功能穩(wěn)定的肝臟微組織，3次獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)（每實(shí)驗(yàn) 2 塊板），培養(yǎng)第4天檢測白蛋白、尿素分泌指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示一致性良好。

2. Liver-48可捕捉曲格列酮的毒性風(fēng)險實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3。

圖3.Liver-48可捕捉曲格列酮的毒性風(fēng)險，曲格列酮（DILI風(fēng)險8級）與吡格列酮（DILI風(fēng)險3級）以7個濃度梯度給藥4天；給藥48小時后檢測功能指標(biāo)（白蛋白、尿素）與活性指標(biāo)（ATP、ALT、AST），繪制EC50曲線。

3.Liver-48可識別供體間藥物敏感性差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4。

圖4.Liver-48可識別供體間藥物敏感性差異，（DILI風(fēng)險2級）以3個濃度給藥4天，每2天取樣檢測ALT（活性）、白蛋白（功能）；結(jié)果顯示：供體1敏感性明顯高于供體2。

四、Liver-12板：用于不良事件的深度機(jī)制解析

1.Liver-12可檢測時間/劑量依賴性氧化應(yīng)激與細(xì)胞死亡，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖5。

圖5.Liver-12可檢測時間/劑量依賴性氧化應(yīng)激與細(xì)胞死亡，雙氯芬酸以臨床濃度（CEC）及1.5×CEC給藥10天，每48小時取樣，檢測氧化應(yīng)激（ARG-1、MDH、SDH）與細(xì)胞死亡（CK-18壞死/凋亡）標(biāo)志物，結(jié)果以溶媒對照組倍數(shù)變化表示。

2. Liver-12轉(zhuǎn)錄組分析捕捉膽汁酸通路基因表達(dá)變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖6。

圖6. Liver 12轉(zhuǎn)錄組分析捕捉膽汁酸通路基因表達(dá)變化，雙氯芬酸、曲格列酮、吡格列酮以1.5×CEC給藥10天，終點(diǎn)取樣RNA測序，篩選膽汁酸合成/轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)差異基因（adj.p<0.05、|log2FC|>1）。

3.Liver-12轉(zhuǎn)錄組揭示主要毒性通路，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖7。

圖7.Liver-12轉(zhuǎn)錄組揭示主要毒性通路，三種工具藥物以CEC給藥后，差異基因熱圖顯示核心肝毒性通路表達(dá)變化（按adj.p值排序，log2倍數(shù)變化標(biāo)注）。

五、CN Bio肝臟MPS雙板體系的應(yīng)用價值與驗(yàn)證結(jié)論

我們已驗(yàn)證肝臟微生理系統(tǒng)（Liver MPS）具備穩(wěn)定性、可靠性，并適用于多種應(yīng)用場景：

• Liver-48板：用于高人體相關(guān)性的先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選；

• Liver-12板：用于藥物不良事件的深度機(jī)制解析。

Liver-48板每板含48個培養(yǎng)孔，單次實(shí)驗(yàn)可產(chǎn)出288個樣本，支持大規(guī)模化合物庫、寬濃度梯度、多條件或多供體篩選。在傳統(tǒng)二維或類器官高通量篩選（HTS）后使用，可提高早期篩選靈敏度、強(qiáng)化決策依據(jù)，同時保持成本效益。

Liver-12板每板含12個培養(yǎng)孔，單次實(shí)驗(yàn)產(chǎn)出72個樣本，用于探索性毒理學(xué)研究，可深入解析藥物誘導(dǎo)肝損傷（DILI）的分子通路機(jī)制。

綜上，PhysioMimix肝損傷檢測體系為藥物安全性研究提供了更穩(wěn)健、更貼近人體的評價方法。其數(shù)據(jù)可支持重新評估、終止項(xiàng)目、審慎推進(jìn)或信心推進(jìn)等關(guān)鍵研發(fā)決策。

本文基于CN Bio公開資料由其中國提供商上海曼博生物整理，僅用于科研信息分享。上海曼博生物可提供CN Bio器官芯片、PhysioMimix系統(tǒng)、Liver MPS肝臟微生理系統(tǒng)、Liver-48高通量篩選、Liver-12深度毒理分析及DILI藥物誘導(dǎo)肝損傷研究相關(guān)產(chǎn)品與技術(shù)支持，支持先導(dǎo)物優(yōu)化篩選、藥物安全性評價、探索性毒理學(xué)研究及臨床前轉(zhuǎn)化研究應(yīng)用。（或者掃描下方圖片訪問曼博生物網(wǎng)站查看CN BIO器官芯片系統(tǒng)解決方案）