嚴(yán)重發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新興布尼亞病毒，可引起嚴(yán)重的發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS），且呈現(xiàn)全qiu傳播趨勢，對人類健康構(gòu)成重大威脅。然而，SFTSV的致病機(jī)制尚未wan全明確，缺乏有效的抗病du藥物。

近期，天津大學(xué)等團(tuán)隊在《Science Bulletin》發(fā)表研究論文，揭示了SFTSV抑制宿主凋亡的關(guān)鍵機(jī)制，并證實MDM2抑制劑RG7388可通過靶向p53-Apaf-1軸抑制SFTSV復(fù)制。其中，Absin 的小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑為該研究的體外模型驗證提供了核心支持。

文獻(xiàn)標(biāo)題：RG7388 inhibits SFTSV replication by suppressing MDM2-mediated p53 degradation and preventing apoptosome disruption
發(fā)表期刊：Science Bulletin（IF 21.1）
DOI：https:/ /doi.org/10.1016/j.jtho.2025.02.029
核心試劑：小鼠肝類器官培養(yǎng)基、基質(zhì)膠

1. 初始矛盾：SFTSV誘導(dǎo)線粒體損傷卻不激活凋亡

研究團(tuán)隊首先觀察到一個關(guān)鍵現(xiàn)象：SFTSV感染會導(dǎo)致宿主細(xì)胞線粒體損傷（如活性氧ROS積累、膜電位丟失），但并未引發(fā)典型的細(xì)胞凋亡（無明顯細(xì)胞病變CPE、無胱天蛋白酶Caspase激活）。這一矛盾提示SFTSV可能通過特定機(jī)制“阻斷"凋亡信號通路，為病毒復(fù)制創(chuàng)造有利環(huán)境。

左：SFTSV感染導(dǎo)致HeLa細(xì)胞ROS積累（Fig.S1a）；右：SFTSV感染后HeLa細(xì)胞無明顯CPE

2. 機(jī)制探索：組學(xué)篩選鎖定p53通路

為解析SFTSV的“抗凋亡"機(jī)制，團(tuán)隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和泛素化組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)SFTSV感染后宿主p53信號通路顯著下調(diào)。p53是關(guān)鍵的抑癌基因，也是凋亡調(diào)控的核心分子，可通過轉(zhuǎn)錄激活下游靶基因（如Apaf-1）啟動凋亡。進(jìn)一步驗證顯示，SFTSV以時間和感染復(fù)數(shù)（MOI）依賴的方式降低p53蛋白水平。

3. 深入驗證：MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解

通過泛素化實驗和突變體驗證，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)SFTSV通過MDM2（p53的E3泛素連接酶）介導(dǎo)p53的K48位泛素化降解，且p53的K351位點是關(guān)鍵靶標(biāo)。敲低MDM2后，SFTSV對p53的降解能力顯著減弱，同時病毒復(fù)制被抑制，證實MDM2-p53軸是SFTSV的關(guān)鍵作用靶點。

4. 下游通路：Apaf-1介導(dǎo)的凋亡小體組裝

p53可通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)paf-1（凋亡小體的核心組分）啟動Caspase級聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，SFTSV不僅降解p53，還抑制p53對Apaf-1的轉(zhuǎn)錄激活，阻斷凋亡小體組裝。敲低Apaf-1可顯著降低SFTSV感染后的凋亡水平，進(jìn)一步證實Apaf-1是p53下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子。

5. 藥物干預(yù)：RG7388靶向修復(fù)p53功能

RG7388（idasanutlin）是一種MDM2抑制劑，可阻斷MDM2與p53的相互作用。研究顯示，RG7388可顯著恢復(fù)SFTSV感染細(xì)胞中p53和Apaf-1的水平，激活凋亡并抑制病毒復(fù)制。為模擬體內(nèi)環(huán)境，團(tuán)隊還構(gòu)建了小鼠肝膽管和小腸類器官模型，驗證RG7388的抗病毒效果——這一步正是基于Absin的類器官構(gòu)建試劑實現(xiàn)的。

1. 產(chǎn)品在研究中的核心作用：構(gòu)建體外生理相關(guān)模型

SFTSV主要感染肝臟、小腸等器官，傳統(tǒng)細(xì)胞系（如HeLa、VERO）難以模擬體內(nèi)器官的生理結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成。為驗證RG7388的體內(nèi)相關(guān)性，研究團(tuán)隊需要構(gòu)建與體內(nèi)器官結(jié)構(gòu)相似的類器官模型——Absin的小鼠肝膽管類器官構(gòu)建試劑為這一需求提供了關(guān)鍵支持：

• 提供標(biāo)準(zhǔn)化的類器官構(gòu)建方案，確保從小鼠肝臟分離的膽管細(xì)胞高效形成具有生理結(jié)構(gòu)的類器官；

• 支持類器官的長期培養(yǎng)和感染實驗，實現(xiàn)SFTSV在類器官中的穩(wěn)定感染；

• 助力RG7388的體外藥效驗證，明確藥物對類器官形態(tài)和病毒復(fù)制的影響。

2. 產(chǎn)品價值：提升研究的體內(nèi)相關(guān)性與轉(zhuǎn)化潛力

類器官模型相比傳統(tǒng)細(xì)胞系更接近體內(nèi)生理環(huán)境，能夠更準(zhǔn)確地反映藥物的體內(nèi)效果。通過Absin類器官構(gòu)建試劑獲得的小鼠肝膽管類器官：

• 驗證了RG7388在器官水平的抗病毒活性，為后續(xù)體內(nèi)實驗提供了可靠依據(jù)；

• 證實SFTSV對p53-Apaf-1軸的抑制作用在類器官中同樣存在，排除了細(xì)胞系特異性的干擾；

• 為其他病毒（如肝炎病毒、腸道病毒）的器官特異性感染研究提供了可復(fù)用的模型方案。

1. 揭示SFTSV的全新致病機(jī)制

首ci證實SFTSV通過MDM2介導(dǎo)的p53泛素化降解，以及抑制p53-Apaf-1軸阻斷凋亡小體組裝，為病毒復(fù)制創(chuàng)造“免疫逃逸"環(huán)境，填bu了SFTSV抗凋亡機(jī)制的研究空白。

2. 證實RG7388的抗SFTSV潛力

RG7388作為已進(jìn)入臨床試驗的MDM2抑制劑，在細(xì)胞和類器官模型中均能有效恢復(fù)p53功能，抑制SFTSV復(fù)制，為SFTSV感染的臨床治療提供了潛在候選藥物。

3. 建立類器官抗病毒研究模型

基于Absin類器官構(gòu)建試劑，成功建立小鼠肝膽管和小腸類器官感染模型，為病毒的器官特異性感染研究和藥物篩選提供了更貼近體內(nèi)的實驗平臺。

本研究的突破不僅揭示了SFTSV的致病機(jī)制，更展示了類器官模型在抗病毒研究中的重要價值。Absin作為生命科學(xué)百寶箱，始終致力于為科研工作者提供高質(zhì)量的實驗試劑與服務(wù)——從類器官構(gòu)建、細(xì)胞生物學(xué)檢測到分子機(jī)制研究，Absin的產(chǎn)品覆蓋研究全流程，助力更多像“RG7388抗SFTSV"這樣的突破性成果誕生。