 |
伊萊博生物科技（上海）有限公司
主營產(chǎn)品： 高血脂癥動物模型,心血管疾病動物模型,缺血性心臟病動物模型 |
12
聯(lián)系電話
|
伊萊博生物科技（上海）有限公司
主營產(chǎn)品： 高血脂癥動物模型,心血管疾病動物模型,缺血性心臟病動物模型 |
聯(lián)系電話
2026-3-24 閱讀(297)
各位讀者好，今天為大家?guī)硪黄褂谜先樗峄?、多種組學(xué)分析以及分子生物學(xué)技術(shù)并結(jié)合動物、細(xì)胞和臨床樣本來驗(yàn)證p300介導(dǎo)的組蛋白乳酸化通過抑制線粒體自噬促進(jìn)線粒體ROS積累，增強(qiáng)多巴胺受體激動劑（DAs）在泌乳素瘤中療效的高分文章，是由華中科技大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)2026年2月在Redox Biology發(fā)表的，題為“p300-mediated histone H3K18 lactylation promotes mitochondrial ROS accumulation via mitophagy inhibition to potentiate dopamine agonists efficacy in prolactinomas"。深入探究了p300介導(dǎo)的組蛋白乳酸化的機(jī)制，以及p300激活劑YF-2與多巴胺受體激動劑（DAs）聯(lián)用可增強(qiáng)抗瘤效果，為DAs耐藥泌乳素瘤提供新治療策略。
發(fā)表雜志：
《Redox Biology》是氧化還原生物學(xué)領(lǐng)域的同行評審期刊，創(chuàng)刊于2013年，聚焦氧化還原信號調(diào)控、氧化應(yīng)激與疾病機(jī)制等核心方向，是生命科學(xué)（尤其是生物化學(xué)、分子生物學(xué)、病理生理學(xué)及藥物研發(fā)領(lǐng)域）科研人員的重要學(xué)術(shù)交流平臺。
2025 年影響因子：11.9
ISSN：2213-2317
中科院分區(qū)：大類：生物（1 區(qū) Top）；小類：生物化學(xué)與分子生物學(xué)（1 區(qū)）、細(xì)胞生物學(xué)（1 區(qū)）
發(fā)文量：每年出版文章數(shù)平均約373篇
發(fā)表成本：APC為3,900美元（約2.8萬人民幣），作為中科院1區(qū)TOP期刊，性價比相對合理
審稿周期：該期刊以高效審稿著稱，從投稿到接收平均僅需37 天，大多數(shù)作者反饋審稿周期在1-3 個月范圍，遠(yuǎn)快于同類高影響因子期刊
《Redox Biology》作為氧化還原生物學(xué)領(lǐng)域的 Top 期刊，其高影響因子、嚴(yán)格的審稿標(biāo)準(zhǔn)、廣泛的學(xué)科覆蓋 使其成為該領(lǐng)域原創(chuàng)研究和綜述的重要發(fā)表平臺。對于從事以下研究的科研人員，尤其投稿：
1.氧化應(yīng)激與疾?。ò┌Y、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等）的機(jī)制研究；
2.抗氧化藥物 / 制劑的細(xì)胞 / 動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證；
3.redox 信號通路、線粒體 redox 代謝的分子機(jī)制探究；
4.氧化還原相關(guān)檢測技術(shù)或組學(xué)分析方法的創(chuàng)新。
研究背景：
泌乳素瘤是zui常見的功能性垂體腺瘤，多巴胺受體激動劑（DAs）是一線治療藥物，但約10-30%患者會產(chǎn)生耐藥，臨床管理困難。既往研究多聚焦于多巴胺D2受體（DRD2）表達(dá)降低，而作者前期發(fā)現(xiàn)耐藥患者腫瘤組織中p300表達(dá)減少，且p300通過調(diào)控DRD2轉(zhuǎn)錄影響DAs敏感性。近年研究表明p300介導(dǎo)的組蛋白乳酸化在基因轉(zhuǎn)錄、腫瘤增殖及耐藥中起關(guān)鍵作用，且ROS水平與泌乳素瘤耐藥相關(guān)。因此，本研究旨在探索p300通過組蛋白乳酸化調(diào)控線粒體ROS和線粒體自噬以增強(qiáng)DAs療效的機(jī)制，為耐藥泌乳素瘤提供新的治療靶點(diǎn)。
該研究探討了p300介導(dǎo)的組蛋白H3K18乳酸化通過抑制線粒體自噬促進(jìn)線粒體ROS積累，從而增強(qiáng)多巴胺受體激動劑（DAs）在泌乳素瘤中的療效。研究發(fā)現(xiàn)DAs通過抑制cAMP/PKA/CREB通路下調(diào)p300，而p300的上調(diào)或激活可通過H3K18la上調(diào)Ndufs7和Washc1，分別增加線粒體ROS生成和抑制線粒體自噬，終協(xié)同DAs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。p300激活劑YF-2與DAs聯(lián)用可增強(qiáng)抗瘤效果，為DAs耐藥泌乳素瘤提供新治療策略。
研究框架：
1.提出問題：
基于臨床觀察到DAs耐藥患者p300表達(dá)降低，且p300與DAs劑量負(fù)相關(guān)，提出“上調(diào)或激活p300能否增強(qiáng)DAs療效"的核心問題。
2. 研究框架：
從臨床樣本分析p300與DAs響應(yīng)的關(guān)系，到細(xì)胞和動物模型驗(yàn)證p300對DAs的增效作用，再通過分子機(jī)制探索p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸調(diào)控線粒體ROS和自噬的通路。
3. 研究方法:
采用免疫組化、免疫熒光、Western blot、基因編輯、RNA測序、CUT&Tag、ChIP-qPCR、 Seahorse代謝分析、流式細(xì)胞術(shù)、Co-IP、GST pull-down及動物模型等多技術(shù)手段。
4. 分析數(shù)據(jù)：
通過相關(guān)性分析、差異表達(dá)基因篩選、通路富集、分子互作驗(yàn)證等解析p300調(diào)控線粒體ROS和自噬的機(jī)制。
5. 研究結(jié)論：
驗(yàn)證p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸通過促進(jìn)線粒體ROS積累和抑制自噬增強(qiáng)DAs療效，確認(rèn)p300激活劑YF-2的協(xié)同作用。
Fig.機(jī)制示意圖
結(jié)果解析：
1. 多巴胺通過抑制cAMP/PKA/CREB通路下調(diào)p300表達(dá)
臨床樣本顯示多巴胺（DA）耐藥泌乳素瘤中p300表達(dá)降低，且與DA劑量負(fù)相關(guān)。動物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)DA通過抑制cAMP/PKA/CREB通路減少p300核定位，提示p300下調(diào)可能參與DA耐藥機(jī)制。
2. p300上調(diào)協(xié)同DA通過增加線粒體ROS促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡
過表達(dá)或激活p300可增強(qiáng)DA的抗腫瘤效果，伴隨線粒體ROS積累。ROS清除劑（NAC、GSH）可逆轉(zhuǎn)凋亡，且p300的HAT結(jié)構(gòu)域突變消除ROS升高和凋亡效應(yīng)，表明p300通過HAT活性調(diào)控線粒體ROS介導(dǎo)DA敏感性。
3. p300上調(diào)協(xié)同DA促進(jìn)組蛋白H3K18乳酸化
p300上調(diào)聯(lián)合DA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝向糖酵解轉(zhuǎn)變，乳酸積累作為底物增強(qiáng)p300介導(dǎo)的組蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）。HAT結(jié)構(gòu)域突變或乳酸生成抑制可阻斷H3K18la，提示H3K18la是p300調(diào)控ROS的關(guān)鍵表觀遺傳機(jī)制。
4. p300-H3K18la通過轉(zhuǎn)錄激活Ndufs7和Washc1升高線粒體ROS
CUT&Tag和RNA-seq顯示H3K18la靶向激活Ndufs7和Washc1。Ndufs7上調(diào)增加線粒體復(fù)合體I電子泄漏，Washc1抑制線粒體自噬，二者共同導(dǎo)致ROS積累。雙敲除Ndufs7和Washc1可顯著逆轉(zhuǎn)ROS和凋亡表型。
5. WASH1通過結(jié)合p62的UBA結(jié)構(gòu)域抑制線粒體自噬
WASH1與p62的UBA結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷p62識別泛素化受損線粒體，抑制線粒體自噬。WASH1突變體（R25/E28位點(diǎn)）無法結(jié)合p62，恢復(fù)線粒體自噬和ROS清除，證實(shí)WASH1-p62相互作用是線粒體自噬抑制的關(guān)鍵
6. p300激活劑YF-2與DA協(xié)同抑制垂體腺瘤生長
YF-2（p300 HAT激活劑）與DA聯(lián)合顯著降低細(xì)胞活力、減少腫瘤體積，其效果依賴p300 HAT活性。機(jī)制上，YF-2增強(qiáng)H3K18la并上調(diào)Ndufs7/Washc1，促進(jìn)線粒體ROS積累和凋亡，且無明顯體內(nèi)毒性。
研究結(jié)論：
p300通過H3K18la上調(diào)Ndufs7和Washc1，分別促進(jìn)線粒體ROS生成和抑制線粒體自噬，從而增強(qiáng)DAs對泌乳素瘤的療效。p300激活劑YF-2與DAs聯(lián)用可協(xié)同抗腫瘤，為DAs耐藥患者提供潛在治療策略。
研究的創(chuàng)新性：
shou次發(fā)現(xiàn)p300-H3K18la-Ndufs7/Washc1軸調(diào)控線粒體ROS和自噬的機(jī)制；揭示W(wǎng)ASH1通過結(jié)合p62 UBA結(jié)構(gòu)域抑制線粒體自噬的新功能；驗(yàn)證p300激活劑YF-2與DAs的協(xié)同抗瘤作用。
研究的不足之處：
未排除CBP等其他表觀調(diào)控因子的潛在作用；YF-2的體內(nèi)藥代動力學(xué)和安全性未深入評估；Ndufs7上調(diào)導(dǎo)致ROS增加的具體分子機(jī)制（如復(fù)合體I功能變化）需進(jìn)一步驗(yàn)證。
研究展望：
探索p300-H3K18la在其他垂體腺瘤中的作用；優(yōu)化YF-2的結(jié)構(gòu)以提高靶向性和降低脫靶效應(yīng)；研究Ndufs7調(diào)控線粒體ROS的分子細(xì)節(jié)及WASH1-p62互作的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；開展p300激活劑與DAs聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。
研究意義：
闡明p300介導(dǎo)的組蛋白乳酸化在DAs增效中的作用機(jī)制，為解決泌乳素瘤DAs耐藥問題提供新靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。
