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背景
B 細胞作為體液免疫的核心效應(yīng)細胞，其發(fā)育、存活與功能穩(wěn)態(tài)是維持機體正常免疫防御的基礎(chǔ)，而 BAFF（B 細胞激活因子，B Cell Activating Factor），也稱為 TNFSF13B（Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 13B）對成熟B細胞的存活至關(guān)重要。BAFF屬于TNF家族細胞因子，除了可與BAFFR（TNFRSF13C）結(jié)合共同調(diào)節(jié)B細胞的存活外，還可與TACI（TNFRSF13CB）和BCMA（TNFRSF17）兩種受體結(jié)合。不同的是，BAFFR以單配體模式只結(jié)合BAFF，而TACI和BCMA還可結(jié)合TNF家族細胞因子另一成員APRIL。BAFF/BAFFR的基因消融，或者阻斷BAFF與BAFFR結(jié)合會導(dǎo)致大多數(shù)成熟B細胞死亡，這表明BAFF與BAFFR結(jié)合能誘導(dǎo)對B細胞存活至關(guān)重要的信號傳導(dǎo)。因此，BAFF–BAFFR信號對免疫反應(yīng)以及自身免疫和B細胞惡性腫瘤等病理狀況都有深遠影響。
BAFF-BAFFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
在未受刺激的細胞中，E3泛素連接酶的TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復(fù)合體泛素化NIK激酶，從而導(dǎo)致其降解。該復(fù)合物還可能抑制來自BCR信號的SYK激酶。當BAFF與BAFFR結(jié)合后，最常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為非典型NF-κB途徑，即TRAF3被招募到BAFFR的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，將TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復(fù)合物重新導(dǎo)向為泛素化TRAF3，從而導(dǎo)致其降解。這種降解穩(wěn)定了NIK并減輕了SYK的抑制。NIK磷酸化IKK1使其活化，進而磷酸化NF-κB2（p100），進而加工為p52，p52與RELB結(jié)合，轉(zhuǎn)位至細胞核并上調(diào) BCL-2、BCL-xL、MCL-1 等抗凋亡基因表達，直接抑制 B 細胞凋亡，是維持 B 細胞長期存活的最關(guān)鍵通路。
除了NF-κB2信號傳導(dǎo)外，BAFF與BAFFR結(jié)合還激活了依賴磷酰肌醇-3-激酶（PI3K）的信號級聯(lián)反應(yīng)。BAFF誘導(dǎo)AKT在Ser437和T308的PI3K-depenent磷酸化，從而實現(xiàn)包括GSK3β、轉(zhuǎn)錄因子FOXO、小核糖體亞基蛋白S6和翻譯抑制劑4EBP1在內(nèi)的下游底物的磷酸化。BAFFR信號還通過IKK2和NF-κB1、p65和REL激活典型的NF-κB通路。從而介導(dǎo) B 細胞代謝重編程，增強線粒體功能、促進蛋白質(zhì)與 ATP 合成，同時驅(qū)動細胞周期進程，支持 B 細胞增殖。然而，其中許多信號調(diào)控的機制尚不清楚。
靶向BAFF/BAFFR的藥物研發(fā)進展
基于BAFF/BAFFR 在B細胞調(diào)控中的核心作用及疾病關(guān)聯(lián)，靶向BAFF/BAFFR的藥物研發(fā)已成為自身免疫病與 B 細胞腫瘤治療的熱點，目前形成單克隆抗體、雙特異性抗體、小分子化藥、融合蛋白、CAR-T、ADC等多元化研發(fā)格局。目前，由榮昌生物原研的Telitacicept和由GlaxoSmithKline 原研的Belimumab均已上市，兩種藥物均用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，Ianalumab、Atacicept、Povetacicept等多種藥物正在申請上市中。
關(guān)于BAFF/BAFFR在研的部分藥物進展如下表所示：
BAFF/BAFFR的細胞模型
為助力BAFF/BAFFR靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了BAFF CHO、BAFFR Effector Reporter Cell、BAFFR CHO細胞篩選模型，產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
BAFF CHO CBP74286
Figure 3. Recombinant BAFF CHO stably expressing BAFF.
Figure 4. Blocking of BAFF induced TACI Effector Reporter Cell(C32) Activity by BAFF Neutralization Ab with BAFF CHO.
Figure 5. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
BAFFR Effector Reporter Cell CBP74346
Figure 6. Recombinant BAFFR Effector Reporter Cell stably expressing BAFFR.
Figure 7. Dose Response of Recombinant Human BAFF in BAFFR Effector Reporter Cell (C4).
Figure 8. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
Figure 9. Blocking of hBAFF Protein induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF/BAFFR Blocking Ab.
BAFFR CHO CBP74387
Figure 10. Recombinant BAFFR CHO constitutively expressing BAFFR.
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